Дилтиазем при фибрилляции предсердий: эффективность, безопасность, лекарствосберегающие свойства

Valery P.
Июн 1, 2016
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...
704 Views
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...

В статье обсуждается современный алгоритм выбора лекарственных средств для контроля частоты сердечных сокращений при фибрилляции пред­сердий. Показано, что его использование в клинической практике может приводить к избыточному назначению дигоксина и адреноблокаторов по сравнению с недигидропиридиновыми АК. Представлен модифицированный алгоритм, расширяющий показания к применению дилтиазема. Об­основывается целесообразность комбинированного применения дилтиазема с апиксабаном для снижения затрат на антикоагулянтную терапию. Ключевые слова: фибрилляция предсердий, дилтиазем, адреноблокаторы, дигоксин, апиксабан.


Diltiazem in atrial fibrillation: effectiveness, safety, drug-sparing properties

S.N.Beldiev

Tver State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 170100, Russian Federation, Tver, ul. Sovetskaja, d. 4

The article discusses current algorithm for choice of drugs for rate control in atrial fibrillation. It is shown that algorithm use in clinical practice may lead to excessive prescribing of digoxin and p-blockers compared to non-dihydropyridine calcium antagonists. A modified algorithm is proposed to extend indica­tions for use of diltiazem. A rationale is provided for diltiazem-apixaban combination to reduce the cost of anticoagulation therapy.

Keywords: atrial fibrillation, diltiazem, p-blockers, digoxin, apixaban.

For citation: BeldievS.N. Diltiazem in atrial fibrillation: effectiveness, safety, drug-sparing properties. Consilium Medicum. 2015; 17 (10): 45-49.


Недигидропиридиновые антагонисты кальция (АК) дилтиазем и верапамил наряду с сердечными глико- зидами и p-адреноблокаторами (р-АБ) уже многие годы ус­пешно используются для длительного контроля (уреже- ния) частоты сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) [1]. Однако начиная с конца прошлого века частота применения недигидропи- ридиновых АК неуклонно снижается [2], в результате чего в настоящее время в странах Европы, включая Россию, дил­тиазем и верапамил почти полностью вытеснены р-АБ из числа средств, применяемых для контроля ЧСС [3].

Основной причиной «триумфального шествия» р-АБ по­служили результаты исследований, показавших, что эти препараты улучшают выживаемость пациентов с хрониче­ской сердечной недостаточностью (ХСН) и низкой фрак­цией выброса (ФВ) левого желудочка. Сложилось пред­ставление, что и у пациентов с ФП р-АБ должны оказывать благоприятное влияние на прогноз. Однако опубликован­ный в 2014 г. метаанализ рандомизированных контроли­руемых исследований по применению р-АБ при ХСН опроверг это представление. Оказалось, что при синусо­вом ритме р-АБ снижают общую смертность больных с ХСН, тогда как при ФП — нет [4].

Этот факт мог бы способствовать восстановлению пози­ций недигидропиридиновых АК, в первую очередь дилтиазе­ма, так как последний в значительной части случаев не толь­ко не уступает р-АБ по эффективности, но и превосходит их, а в ряде ситуаций может оказаться экономически более вы­годным вследствие присущих ему лекарственных взаимо­действий. Вместе с тем более широкому применению дил­тиазема может препятствовать алгоритм выбора препарата для контроля ЧСС, включенный в действующие российские рекомендации по диагностике и лечению ФП [1]. В нынеш­нем виде (рис. 1) алгоритм вызывает у практических врачей ряд вопросов.diltiazem-1

Почему дигоксин — препарат выбора при неактив­ном образе жизни? Данная рекомендация основывается на том, что дигоксин эффективно контролирует ЧСС в по­кое, но не при физической нагрузке, тогда как р-АБ и неди­гидропиридиновые АК обеспечивают контроль ЧСС как в покое, так и при нагрузке. Из этого, казалось бы, следует, что малоактивным пациентам достаточно дигоксина: ведь они не нуждаются в снижении ЧСС при нагрузке. Но кто та­кие малоактивные пациенты? Преимущественно пожилые люди с множественными сопутствующими заболеваниями. В числе сопутствующих заболеваний не такая уж редкость ХСН со сниженной ФВ, при которой, согласно алгоритму, в первую очередь показан р-АБ, а уж затем — дигоксин. Еще чаще встречается артериальная гипертензия (АГ), при ко­торой замена дигоксина и антигипертензивного препара­та, не урежающего ЧСС, на р-АБ или недигидропиридино- вый АК позволяет сократить число принимаемых препара­тов. Например, вместо комбинации дигоксин (для сниже­ния ЧСС) + амлодипин (для снижения артериального дав­ления) можно использовать дилтиазем (для достижения обеих целей). Следовательно, рекомендация выбирать пре­парат для контроля ЧСС сначала с учетом образа жизни и только после этого — с учетом сопутствующих заболеваний представляется недостаточно обоснованной. Целесообраз­но начинать выбор препарата именно с сопутствующих за­болеваний.

Если дигоксин — единственный препарат выбора при неактивном образе жизни, то в каких дозах его следует назначать? В рекомендациях приводится до­статочно широкий диапазон обычных поддерживающих (курсив наш. — Прим. авт.) доз дигоксина, которые могут быть использованы для контроля ЧСС при ФП, — от 0,125 до 0,5 мг/сут. В исследованиях прошлых лет, показавших, что при ФП дигоксин снижает ЧСС в покое примерно так же, как р-АБ и недигидропиридиновые АК, дигоксин, как правило, назначался в поддерживающей дозе 0,25 мг/сут [5]. Однако в настоящее время такие дозы, не говоря уже о 0,375-0,5 мг/сут, рассматриваются как небезопасные в прогностическом отношении, а оптимальными считаются дозы, при которых концентрация дигоксина в сыворотке крови поддерживается на уровне менее 1 нг/мл [6, 7].

Поскольку определение сывороточной концентрации дигоксина далеко не всегда доступно в повседневной практике, разработана номограмма для подбора доз дигоксина, при использовании которой его сывороточная концент­рация оказывается в диапазоне 0,5-0,9 нг/мл [8]. В номограмме учитываются определенный по формуле Коккрофта клиренс креатинина (КК) в мл/мин (горизон­тальная ось) и рост в см — отдельно для женщин (верти­кальная ось слева) и для мужчин (вертикальная ось спра­ва). Доза дигоксина, которую необходимо назначить паци­енту, определяется по точке пересечения вертикальной ли­нии, соответствующей величине КК, и горизонтальной ли­нии, соответствующей росту пациента. Например, для женщины с КК40 мл/мин простом 165 см — 0,0625 мгеже­дневно (или 0,125 мг через день), а для мужчины с такими же показателями КК и роста — 0,12 5 мг ежедневно.

В инструкции по использованию номограммы обраща­ется внимание на то, что треугольная зона с надписью <•0,25 мг ежедневно» двуцветная: ее верхний правый угол белый, а остальная часть — серая. Доза 0,25 мг ежедневно показана только пациентам, КК и рост которых попадают в белую часть. Тем пациентам, КК и рост которых соответ­ствуют серой части, предпочтительно принимать дигок­син, чередуя дозы: день — 0,25 мг, день — 0,125 мг (средняя доза — 0,1875 мг в день) [8].

При изучении номограммы становится ясно, что доза дигоксина 0,25 мг/сут остается практически невостребо­ванной, так как величина КК 100-120 мл/мин, при которой может быть назначена такая доза, характерна для мо­лодых здоровых людей, а не для больных с ФП. Очевидно также, что большинству пациентов с ФП для поддержания сывороточной концентрации дигоксина на уровне 0,5-0,9 нг/мл достаточно принимать дигоксин по 0,125 мг/сут и даже по 0,0625 мг/сут. Как отмечалось выше, дигоксин вы­зывает сопоставимое с р-АБ и недигидропиридиновыми АК урежение ЧСС в покое, если используется в дозе 0,25 мг/сут. Меньшие дозы окажут менее выраженный эффект, и одного дигоксина может оказаться недостаточно. Следо­вательно, дигоксин не может рассматриваться как един­ственный препарат выбора для контроля ЧСС у малоактив­ных пациентов с ФП.

С какого препарата для контроля ЧСС предпоч­тительно начинать лечение у пациентов с ФП, ве­дущих активный образ жизни, если сопутствую­щих заболеваний нет или имеется АГ? Согласно алго­ритму, в этом случае могут быть назначены р-АБ, верапа­мил или дилтиазем. Причем р-АБ не отдается явного пред­почтения, потому что хотя он идет в списке первым, в при­мечании указано, что лекарственные средства перечисле­ны в алфавитном порядке.

Однако, как показывает опыт, практические врачи в этой ситуации почти всегда считают средством 1-го ряда р-АБ и только при наличии противопоказаний к его приему вы­бирают альтернативный препарат. Причина в том, что ди­агноз «ишемическая болезнь сердца» (ИБС) ставится едва ли не каждому пациенту с ФП, так как, по укоренившейся в практике традиции, ФП рассматривается как одна из форм ИБС. Поэтому пункт алгоритма «сопутствующие заболева­ния — отсутствие или наличие гипертензии» воспринима­ется как «сопутствующие заболевания — ИБС или гипер­тензия». В результате в первую очередь выбирается р-АБ, чему способствует достаточно распространенное мнение о том, что при ИБС р-АБ более эффективно, чем верапамил и дилтиазем, предупреждают сердечно-сосудистые ослож­нения и смертельные исходы. Причем рекомендации по диагностике и лечению ФП порой воспринимаются как поддерживающие это мнение, так как в разделе «Медика­ментозный контроль частоты желудочкового ритма» гово­рится, что применение р-АБ может быть наиболее оправ­дано при ишемии миокарда на фоне ФП. А про возмож­ность применения при ишемии миокарда недигидропи- ридиновых АК в том же разделе ничего не сказано.

Учитывая изложенное, представляется практически важ­ным конкретизировать в алгоритме, при каких сопутствующих заболеваниях и/или состояниях р-АБ предпоч­тительны по отношению к недигидропиридиновым АК. Очевидно, что при ФП в сочетании с ФВ<4096 р-АБ — сред­ства выбора для контроля ЧСС, а недигидропиридиновые АК в этом случае не показаны [1]. При ФП у пациентов с ФВ>4096 и наличием инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе р-АБ тоже остаются средствами 1-го ряда, так как доказа­тельная база их способности предотвращать повторный ИМ обширнее, чем у недигидропиридиновых АК [9, 10]. На­против, при ФП у пациентов с ФВ>4096 и отсутствием ИМ в анамнезе средства 1-го ряда — недигидропиридиновые АК, так как они более эффективно, чем р-АБ, снижают риск инсульта. Так, в исследовании NORDIL у больных АГ, при­нимавших дилтиазем (180-360 мг/сут), частота инсультов была на 20% ниже, чем у больных, принимавших р-АБ [11].

Таким образом, во избежание неоправданно широкого назначения р-АБ больным с ФП вследствие гипердиагно­стики ИБС в алгоритм вместо пункта «сопутствующие за­болевания: наличие или отсутствие гипертензии» целесо­образно включить такие критерии как «ФВ<4096 или >4096е» и «ИМ в анамнезе: есть или нет».

Противопоказаны ли при сердечной недостаточ­ности недигидропиридиновые АК? Согласно алгорит­му, если у ведущего активный образ жизни пациента с ФП сопутствующее заболевание — сердечная недостаточность, то для контроля ЧСС показаны р-АБ и дигоксин. Верапамил и дилтиазем в списке отсутствуют и, следовательно, проти­вопоказаны. Неконкретность термина «сердечная недоста­точность» на практике оборачивается тем, что врачи опа­саются назначать недигидропиридиновые АК почти каж­дому больному с ФП. Ведь ХСН наряду с ИБС фигурирует в диагнозе большинства больных с ФП. В результате алго­ритм в его нынешнем виде, аккуратно вырезанный и поло­женный под стекло в кабинете врача, порой превращается в орудие для зачистки местности от недигидропиридино­вых АК.

Чтобы избежать произвольного толкования термина «сердечная недостаточность», было бы практично исполь­зовать вместо него в алгоритме показатель ФВ левого же­лудочка (менее 4096 или 4096 и более), как это обсуждалось выше. Тем более что в самих рекомендациях, в разделе «Сердечная недостаточность», предлагается дифференци­рованный подход к выбору препаратов для контроля ЧСС в зависимости именно от ФВ левого желудочка. Так, у паци­ентов с сердечной недостаточностью и низкой ФВ р-АБ считается препаратом первой линии, при неадекватном контроле ЧСС к нему рекомендуется добавить дигоксин, при этом недигидропиридиновые АК использовать не ре­комендуется. Напротив, у пациентов с сердечной недоста­точностью и сохранной ФВ предлагается сначала исполь­зовать недигидропиридиновый АК и только в качестве аль­тернативы ему — р-АБ [1].

В канадских рекомендациях по ведению больных с ФП [12], так же как и в российских, недигидропиридиновые АК рассматриваются как средства первой линии для контроля ЧСС у лиц с сохранной ФВ. При этом подчеркивается, что «эффективность» (авторы даже берут слово в кавычки) р-АБ у данной категории больных относительна. р-АБ эф­фективнее, чем недигидропиридиновые АК, снижают ЧСС в покое и при нагрузке. Однако, несмотря на это, они не улучшают переносимость физической нагрузки и даже мо­гут ее ухудшать. Напротив, менее эффективные в сниже­нии ЧСС недигидропиридиновые АК переносимость фи­зических нагрузок не снижают и в значительном числе случаев — повышают [12].

В 2013-2014 гг., уже после выхода в свет российских и канадских рекомендаций, опубликованы результаты ис­следования RATAF [13, 14], которые подтверждают преиму­щества недигидропиридиновых АК над р-АБ у пациентов разных возрастных групп (средний возраст — 71 год) при ФП на фоне сохранной (в среднем 61%) ФВ левого желу­дочка. Оказалось, что дилтиазем (360 мг/сут) и метопролол (100 мг/сут) в форме таблеток продленного действия при­мерно в равной степени снижали ЧСС в покое, в течение су­ток и во время пробы с физической нагрузкой. Однако при этом дилтиазем в большей степени, чем метопролол, уменьшал выраженность симптомов заболевания [13]. Кро­ме того, при проведении пробы с физической нагрузкой на фоне приема дилтиазема уровень натрийуретического пептида в крови снижался, а на фоне приема метопролола — повышался. По мнению авторов исследования, повыше­ние уровня натрийуретического пептида может свидетель­ствовать о том, что прием р-АБ при ФП сопровождается на­рушением релаксации левого желудочка и поэтому перено­симость физической нагрузки ухудшается [14].

Таким образом, при ФП и сердечной недостаточности с ФВ>40% дилтиазем не только не противопоказан, но имеет преимущество перед р-АБ по влиянию на переносимость физических нагрузок и качество жизни больных.

Влияет ли наличие у пациента с ФП хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) на выбор препарата для контроля ЧСС? Согласно алгоритму, при активном образе жизни пациенту с ФП, у которого со­путствующим заболеванием является ХОБЛ, показаны ве­рапамил (или дилтиазем) и дигоксин. При их недостаточ­ной эффективности может быть назначен селективный р- АБ в небольших дозах. На практике рекомендация назна­чать при ХОБЛ недигидропиридиновые АК обычно игно­рируется по той же причине, что обсуждалась ранее: у больного в диагнозе наряду с ХОБЛ почти всегда присут­ствуют ИБС и ХСН.

Если же подходить к выбору препарата с учетом величи­ны ФВ и сердечного анамнеза, то, несмотря на наличие ХОБЛ, при ФВ<40%, а также при ФВ>40% в сочетании с ИМ в анамнезе в первую очередь показаны селективные р-АБ. В остальных случаях (ФВ>40% без ИМ в анамнезе) перво­очередными становятся недигидропиридиновые АК. Сле­довательно, ХОБЛ сама по себе практически не влияет на выбор препарата для контроля ЧСС, поэтому присутствие ХОБЛ в алгоритме становится излишним.

В результате внесения поправок и дополнений алгоритм выбора препарата для контроля ЧСС при ФП преобразу­ется в алгоритм выбора препарата для контроля ЧСС у пациентов с диагнозом «ИБС. ФП. ХСН» (рис. 3) В нем вместо 4 показателей (образ жизни и 3 сопутствую­щих заболевания) остаются только 2 переменные: величи­на ФВ левого желудочка и наличие/отсутствие ИМ в анам­незе. Начинать прием ритмурежающих препаратов реко­мендуется при ЧСС в покое 100 и более в минуту, а также в том случае, если ЧСС в покое ниже 100 в минуту, но ее уве­личение при физической нагрузке субъективно плохо пе­реносится, вызывая жалобы на сердцебиение, одышку, бы­струю утомляемость.diltiazem-2

На I этапе пациентам с сохранной (40% и более) ФВ ле­вого желудочка назначается р-АБ или дилтиазем. Препарат 1-го ряда при наличии ИМ в анамнезе — р-АБ, а при отсут­ствии ИМ в анамнезе — дилтиазем. Препарат 2-го ряда на­значается при непереносимости препарата 1-го ряда или противопоказаниях к его приему. Пациентам с низкой (ме­нее 40%) ФВ на первом этапе лечения назначается р-АБ.

Если монотерапия р-АБ или дилтиаземом не обеспечи­вает адекватного контроля ЧСС, то добавляется дигоксин. Дигоксин назначается в малых дозах, подбор которых осу­ществляется по номограмме Баумана. Следует подчеркнуть, что номограмма Баумана непригодна для подбора дозы дигоксина у пациентов, принимающих вера­памил, так как последний значительно повышает сыворо­точную концентрацию дигоксина (по этой причине вера­памил не включен в алгоритм). Если подобранная доза ди­гоксина не обеспечивает адекватный контроль ЧСС, то дальнейшее увеличение дозы допустимо только при усло­вии доступности лабораторной оценки концентрации ди­гоксина в крови.

Альтернативой увеличению дозы дигоксина является комбинация р-АБ + дилтиазем, однако использовать ее можно лишь при сохранной функции левого желудочка (ФВ. I’! ). Пациентов с ФВ>40%, у которых монотерапия р-АБ или дилтиаземом не обеспечивает адекватный конт­роль ЧСС, в ряде случаев целесообразно сразу перевести на комбинацию р-АБ + дилтиазем, минуя этап добавления дигоксина. Такая тактика наиболее оправдана при сочета­нии высокой ЧСС с артериальным давлением 160/100 мм рт. ст. и более и/или стенокардией напряжения III—IV функционального класса. В британском руководстве по ве­дению ФП комбинация р-АБ + дилтиазем рекомендована к применению наряду с комбинациями р-АБ + дигоксин и дилтиазем + дигоксин, тогда как комбинация р-АБ + вера­памил не рекомендована ввиду ее потенциальной опасно­сти для сократительной функции миокарда [15]. Комбина­ция высоких доз р-АБ и дилтиазема у некоторой части больных может вызвать брадикардию вследствие наруше­ния атриовентрикулярного проведения. Поэтому добав­лять второй препарат к высокой дозе первого следует на­чиная с малых доз. Например, к бисопрололу 10 мг/сут дилтиазем сначала добавляется по 90 мг/сут, затем доза при необходимости и хорошей переносимости увеличи­вается до 180 мг/сут, иногда — до 360 мг/сут. Аналогичным образом к дилтиазему 360 мг/сут бисопролол сначала до­бавляется по 2,5 мг/сут, затем доза может быть увеличена до 5 мг/сут и в ряде случаев — до 10 мг/сут.

Существует еще одна причина, по которой дилтиазем предпочтительнее верапамила. В проведенных к настоя­щему времени исследованиях показано, что дилтиазем в дозе 360 мг/сут повышает концентрацию апиксаба- на в плазме крови в 1,4 раза [16]. В отличие от дилтиазе- ма, количественные показатели взаимодействия апиксаба- на с верапамилом не изучены. Как это преимущество дил- тиазема может быть использовано практически? В соот­ветствии с инструкцией к препарату доза апиксабана должна быть снижена вдвое, с 5 мг дважды в день до 2,5 мг дважды в день, если имеются по меньшей мере 2 из 3 при­знаков: возраст 80 лет и более, масса тела 60 кг и менее, креатинин сыворотки 133 мкмоль/л и более [17]. Сниже­ние дозы апиксабана предусмотрено потому, что каждый из этих факторов приводит к повышению концентрации апиксабана в крови: возраст 80 лет и более — в 1,16 раза, масса тела 60 кг и менее — в 1,2 раза, креатинин сыворотки 133-200 мкмоль/л (КК 30-50 мл/мин) — в 1,29 раза [18]. Очевидно, что дилтиазем в дозе 360 мг/сут приводит к бо­лее выраженному увеличению концентрации апиксабана, чем любой из этих 3 факторов.

Следовательно, правило уменьшения дозы апиксабана может быть расширено следующим образом. Апиксабан по 2,5 мг дважды в день назначается пациентам с ФП, если имеются по меньшей мере 2 из 4 признаков: 1) возраст 80 лет и старше; 2) масса тела 60 кг и менее; 3) почечная недостаточность (креатинин сыворотки 133 мкмоль/л и более или КК 30-50 мл/мин); 4) прием дилтиазема.

Практические последствия перевода с 5 мг на 2,5 мг апиксабана таковы: пациенты вместо упаковки таблеток по 2,5 мг приобретают упаковку таблеток по 5 мг и прини­мают их по 1/2 2 раза в день, растягивая упаковку на 2 мес. Такой подход не противоречит инструкции, которая до­пускает нарушение целостности таблетки, например при необходимости ввести ее через назогастральный зонд [17]. Поскольку цена месячной упаковки таблеток апиксабана по 2,5 мг и по 5 мг примерно одинакова, затраты на апик­сабан снижаются вдвое (в среднем — на 18 тыс. руб. в год [19]), что позволяет говорить о лекарствосберегающих свойствах дилтиазема. В конце прошлого века лекарст­восберегающие (drug-sparing) свойства дилтиазема ши­роко использовались в трансплантологии для снижения затрат на оригинальный циклоспорин [20]. Теперь эти же свойства дилтиазема могут не менее широко использо­ваться в кардиологии для снижения затрат на оригиналь­ный апиксабан.

Таким образом, в настоящее время дилтиазем занимает неподобающе скромное место среди средств, назначае­мых врачами для контроля ЧСС у больных с ФП, чему спо­собствуют распространенное заблуждение об универсаль­ности кардиопротективных свойств р-АБ и сложившаяся за долгие годы практика формулировки диагноза. Более широкое клиническое использование дилтиазема должно способствовать улучшению качества жизни больных и по­вышению эффективности профилактики сосудистых ка­тастроф.


Литература/ References

  1. Национальные рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции пред­сердий. http://www.scardio.ra/content/Guidelines/FP_rkj_13.pdf / Natsio- nal’nye rekomendatsii ро diagnostike i lecheniiu fibrilliatsii predserdii. 2012. http://www.scardio.ra/content/Guidelines/FP_rkj_l 3.pdf [in Russian]

  2. Vaughan-Sarrazin MS, Mazur A, Chrischilles E, Cram P. Trends in the pharmacologic management of atrial fibrillation: Data from the Veterans Affairs health system. Am Heart J 2014; 168 (1): 53-9.el.

  3. Lip GY, Laroche C, Dan GA et al. A prospective survey in European Society of Cardio­logy member countries of atrial fibrillation management: baseline results of EUROb- servational Research Programme Atrial Fibrillation (EORP-AF) Pilot General Registry. Europace 2014; 16: 308-19.

  4. Kotecha D, Holmes J, Kram H et al. on behalf of the Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative Group. Efficacy of b blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet 2014; 384: 2235-43-

  5. Farshi R, Kistner D, Sarma JS et al. Ventricular rate control in chronic atrial fibrilla­tion during daily activity and programmed exercise: a crossover open-label study of five drug regimens. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 304-10.

  6. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y et al. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003; 289:871-8.

  7. Khan SS, Gheorghiade M. Digoxin use in atrial fibrillation: a critical reappraisal. Lan­cet 2015:385:2330-2.

  8. Bauman JL, DiDomenico RJ, Viana M, Fitch M. A method of determining the dose of digoxin for heart failure in the modern era. Arch Intern Med 2006; 166: 2539-45.

  9. Bangalore S, Makani H, Radford M et al. Clinical outcomes with b-blockers for myocardial infarction: a meta-analysis of randomized trials. AmJ Med 2014; 127: 939-53.

  10. Messerli FH, Hansen JF Gibson RS et al. Heart rate-lowering calcium antagonists in hypertensive post-myocardial infarction patients. J Hypertens 2001; 19:977-82.

  11. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359-65.

  12. Skanes AC, Healey JS, Cairns JA et al. Focused 2012 update of the Canadian Cardio­vascular Society atrial fibrillation guidelines: recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control. CanJ Cardiol 2012; 28:125-36.

  13. Ulimoen SR, Enger S, Carlson J et al. Comparison of four single-drag regimens on ventricular rate and arrhythmia-related symptoms in patients with permanent atrial fibrillation. AmJ Cardiol 2013; 11 1:225-30.

  14. Ulimoen SR, Enger S, Pripp AH et al. Calcium channel blockers improve exercise ca­pacity and reduce N-terminal Pro-B-type natriuretic peptide levels compared with beta-blockers in patients with permanent atrial fibrillation. Eur Heart J 2014; 35: 517-24.

  15. National Clinical Guideline Centre (UK). Atrial fibrillation: The management of atrial fibrillation. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK), 2014. http://www.ncbi.nlmnih.gov/pubmedhealth/PMH0068959/pdf/TOC.pdf

  16. Frost CE, Byon W, Song Y et al. Effect of ketoconazole and diltiazem on the pharma­cokinetics of apixaban, an oral direct factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol 2015; 79:838-46.

  17. Food and Drug Administration. ELIQUIS (apixaban) tablets for oral use. http://www.accessdata.fda.gov/dragsatfda_docs/label/2014/202155s0061bl.pdf

  18. Food and Drug Administration: Center for drag evaluation and research. Apixaban (Eliquis): clinical pharmacology and biopharmaceutical review. http://www.access- dataida.gov/dragsatfda_docs/nda/2012/202pdf

  19. ФАРМ-индекс — российский фармпортал, цены в аптеках, наличие лекарств на рынке, http://www.pharmindex.ru / FARM-indeks — rossiiskii farmportal, tseny v ap- tekakh, nalichie lekarstv na rynke. http://www.pharmindex.ru [in Russian]

  20. Martin JE, Daoud AJ, Schroeder TJ, First MR. The clinical and economic potential of cyclosporin drag interactions. Pharmacoeconomics1999; 15:317-37.


СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ: Бельдиев Сергей Николаевич — канд. мед. наук, доц. каф. внутренних болезней ФДП0 ГБ0У ВП0 Тверской ГМУ.

Комментарии:

facebook comments:

СПИСОК ЛЕКЦИЙ