Догоспитальное назначение тикагрелора у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Опубликовал: Valery P.
мая 18, 2016
0 комментариев
885 Views

В настоящее время общепризнанно, что выполнение чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧКВ) предусматривает обязательное назначение двойной антитромбоцитарной терапии, включающей аспирин и один из блокаторов рецептора P2Y12 тромбоцитов к аде- нозиндифосфату. Это касается как больных со стабильной стенокардией, так и больных с острым коронарным син­дромом (ОКС) с подъемом сегмента ST (ОКСпSТ). У «ост­рых» больных с максимальным риском повторных ишеми­ческих осложнений применение более активных блокато- ров P2Y12 (тикагрелора, прасугрела или кангрелора) ассо­циировалось с лучшей клинической эффективностью, в том числе с меньшей частотой тромбозов стентов по сравнению с клопидогрелом [1—4]. Преимущества пере­численных препаратов были продемонстрированы при их назначении в условиях стационара. До настоящего време­ни целесообразность догоспитального назначения препа­ратов данной группы изучена не была.

Возможность догоспитального назначения антитромбо- тических препаратов пациентам, которым в последующем проводится первичное ЧКВ, была продемонстрирована для блокатора гликопротеина IIb/IIIa абциксимаба. Введе­ние этого препарата на этапе скорой медицинской помо­щи (СМП) ассоциировалось с меньшей частотой ишеми­ческих осложнений. Кроме того, у таких пациентов при проведении коронароангиографии (КАГ) перед ЧКВ чаще выявлялся кровоток TIMI 3 [5]. В дальнейшем полученные результаты были подтверждены в серии исследований с блокаторами гликопротеина IIb/IIIa [6, 7]. Наибольшие преимущества получали те пациенты, которые поступали в стационар максимально быстро от момента появления симптомов, наименьшие — пациенты с низким риском ишемических осложнений [8, 9].

Догоспитальное назначение клопидогрела пациентам с ОКС^Г также ассоциируется со снижением риска тром­ботических осложнений без значимого увеличения риска кровотечений [10-12]. Однако эффективность даже ран­него назначения клопидогрела может быть ограничена как замедленным началом действия препарата, так и ва­риабельностью его антиагрегантного эффекта.

В то же время ингибиторы рецепторов P2Y12 следующе­го поколения эффективно блокируют агрегационную ак­тивность тромбоцитов менее чем через час после приема. Этот период времени примерно соответствует длительно­сти транспортировки пациента до рентгеноперационной [13, 14].

Тикагрелор — прямой ингибитор P2Yl2-рецепторов тромбоцитов, которому не требуется предварительная ак­тивация в печени, поэтому этот препарат работает быстрее тиенопиридинов. Пероральный прием нагрузочной дозы тикагрелора (180 мг) приводит к более быстрому и сильно­му ингибированию агрегации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. По данным фармакокинетического ис­следования ONSET/OFFSET, через 30 мин после приема ти­кагрелора в комбинации с аспирином 75-100 мг происхо­дит снижение агрегационного ответа на 20 мкг, аденозин- дифосфата — на 41%, через 1 ч — на 79%, через 2 ч — на 88%.

Для сравнения: соответствующие показатели после приема 600 мг клопидогрела в комбинации с аспирином составляют 8,23 и 38%, аспирина и плацебо — в пределах 10-15% [15].

С другой стороны, есть данные, свидетельствующие о том, что максимальный эффект тикагрелора и прасугре­ла у пациентов с ОКС может наступать только через несколько часов от приема нагрузочной дозы препара­тов [16]. Учитывая стремление врачей максимально со­кратить время до первичного ЧКВ, чаще всего пациенты получают нагрузочную дозу тикагрелора за 20-30 мин до процедуры. В случае ОКC этого может оказаться недостаточно: в момент вмешательства еще не достигну­та максимальная степень подавления агрегации тромбо­цитов. В качестве возможного механизма этого явления авторы цитируемой работы рассматривают нарушение всасывания тикагрелора: интенсивная боль вызывает ги­перактивацию симпатической нервной системы, вазо- констрикцию и нарушения перистальтики кишечника. Возможно, более раннее назначение тикагрелора (на до­госпитальном этапе) позволило бы преодолеть задержку всасывания препарата и создало бы более высокую кон­центрацию лекарства в крови к моменту проведения эндоваскулярного вмешательства.

Основной целью исследования ATLANTIC [17, 18] была проверка гипотезы, согласно которой догоспиталь­ное назначение тикагрелора будет способствовать улуч­шению реперфузии инфарктсвязанной артерии без повы­шения риска побочных эффектов у больных с ОКС^Г. госпитализируемых для выполнения первичного ЧКВ.

Дизайн исследования

ATLANTIC — двойное слепое контролируемое междуна­родное исследование IV фазы. В исследование включались пациенты с ОКС^Г, которым планировалось проведение первичного ЧКВ. Пациенты рандомизировались в 2 груп­пы: 1-я — начало приема тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг на догоспитальном этапе; 2-я — начало приема тика­грелора в рентгеноперационной. Пациенты 1-й группы получали плацебо однократно в рентгеноперационной, а 2-й — на догоспитальном этапе СМП соответственно. В дальнейшем поддерживающая доза тикагрелора для всех пациентов составляла 90 мг 2 раза в сутки. В остальном все пациенты получали стандартную терапию (включая аспи­рин). Догоспитальное введение ингибиторов гликопро­теина IIb/IIIa в целом не приветствовалось, но допускалось по усмотрению врача скорой помощи. Во время ЧКВ вве­дение этих препаратов разрешалось как в рамках стан­дартной практики, так и в качестве «спасительной» про­цедуры в связи с тромботическим осложнением.

Длительность наблюдения составила 30 дней. Были за­планированы 2 первичные конечные точки:

  • доля пациентов, у которых перед ЧКВ элевация сег­мента ST не уменьшилась на 70% и более;
  • доля пациентов, у которых перед ЧКВ степень крово­тока в инфарктсвязанной артерии не достигла TIMI

Заранее были определены следующие вторичные конеч­ные точки:

  • комбинированная конечная точка смерть/инфаркт миокарда (ИМ)/тромбоз стента/инсульт/экстренная ре- васкуляризация в течение 30 дней;
  • подтвержденный тромбоз стента в течение 30 дней;
  • «спасительное» введение ингибиторов гликопротеи­на IIb/IIIa в связи с тромботическим осложнением;
  • достижение нормализации кровотока в инфарктсвя- занной артерии (TIMI 3) по окончании ЧКВ;
  • полный (>70%) возврат к изолинии сегмента SX в тече­ние 60 мин после ЧКВ.

Безопасность проводимой терапии оценивалась на ос­новании регистрации таких событий, как большие крово­течения, жизнеугрожающие кровотечения и малые крово­течения в течение первых 48 ч или 30 сут после ЧКВ. В ана­лиз не включали геморрагические осложнения, связанные с проведением операции коронарного шунтирования. Для оценки тяжести кровотечений использовался целый ряд шкал: PLATO, TIMI, STEEPLE, ISTH, GUSTO, BARC.

Анализ эффективности осуществлялся согласно прин­ципу «по намерению лечить» с модификацией: оценка ко­нечных точек проводилась у всех рандомизированных па­циентов, принявших хотя бы одну дозу препарата. У этой же категории пациентов оценивалась безопасность прово­димой терапии.

Часть пациентов (в пяти центрах) включались в фармако- динамическое субисследование (PRIVATE-ATLANTIC). У па­циентов из обеих групп определялся индекс реактивности тромбоцитов, измеряемый по уровню фосфорилирования VASP (вазодилататорстимулированного фосфопротеина).

Результаты исследования ATLANTIC

С 2011 по 2013 г. в исследование были включены 1875 пациентов. Набор участников проводился в 102 подразде­лениях СМП, которые доставляли пациентов в 112 сосуди­стых центров 13 стран.

По исходным характеристикам сравниваемые груп­пы практически не различались между собой, за исключе­нием больных с высоким индексом риска TIMI>6, которых было несколько больше при догоспитальном назначении тикагрелора.

Большинству пациентов КАГ проводилась радиальным доступом; ЧКВ было выполнено у 87,5% пациентов.

Медиана времени от момента появления симптомов до постановки диагноза ОКСпУГ составила 73 мин, от рандо­мизации до КАГ — 48 мин, медиана времени между прие­мом двух нагрузочных доз тикагрелора — 31 мин. Первую нагрузочную дозу тикагрелора получили практически все пациенты — более 99%, вторую — 95%. Большая часть паци­ентов получали в дальнейшем поддерживающую терапию тикагрелором — 85,6% и аспирином — 92,5%. Практически каждому третьему больному вводился ингибитор глико­протеина IIb/IIIa.

Эффективность догоспитального назначения тикагрелора

По частоте первичных конечных точек разницы между группами выявлено не было. Так, доля пациентов, у кото­рых степень элевации сегмента ST не снизилась на 70% и более к началу ЧКВ, была сопоставима в обеих группах (отношение шансов — ОШ 0,93; 95% доверительный ин­тервал — ДИ 0,69-1,25; р=0,63). Доля пациентов, у которых к моменту начала ЧКВ не был восстановлен кровоток в инфарктсвязанной артерии (TIMI 3), также не зависела от стратегии назначения тикагрелора (ОШ 0,97; 95% ДИ 0,75-1,25; р=0,82).

Выявленные тенденции сохраняются при анализе в под­группах, за исключением двух ситуаций.

У пациентов, получавших морфин, достижение косвен­ных признаков реперфузии в виде нормализации положе­ния сегмента к моменту начала ЧКВ чаще регистрирова­лось в том случае, если тикагрелор назначался уже в ста­ционаре (ОШ 1,493; 95% ДИ 0,954-2,331;р взаимодействия 0,005). В последующих работах проводилась попытка про­анализировать возможные механизмы этого феномена [19, 20]. Было показано, что снижение антиагрегантной ак­тивности тикагрелора не зависит от наличия рвоты как по­бочного эффекта введения морфина, а также от опиатной зависимости пациентов. По-видимому, назначение мор­фина приводит к сосудистому спазму и нарушению всасы­вания тикагрелора. Также выдвигалась гипотеза, что полу­чающие морфин пациенты в целом «тяжелее», что опреде­ляет большую адренергическую активацию, системную ва- зоконстрикцию и иные нарушения гемодинамики, что в итоге приводит к уменьшению висцерального кровотока и нарушению всасывания антиагрегантов.

У пациентов с явлениями острой сердечной недостаточ­ности тяжелее Killip I к моменту начала ЧКВ объективные признаки достижения реперфузии (кровоток TIMI 3 в ин- фарктсвязанной артерии) регистрировались чаще в слу­чае более позднего приема тикагрелора (ОШ 4,167; 95% ДИ 1,189-14,493; р взаимодействия 0,0218).

Отсутствие снижения сегмента S7>70% через час после ЧКВ регистрировалось у 42,5% пациентов группы догоспи­тального приема тикагрелора и у 47,5% пациентов группы позднего приема препарата (р=0,055). Частота достижения кровотока степени TIMI 3 в инфарктсвязанной артерии че­рез час после ЧКВ не различалась между группами (р=0,34).

Значимых различий по частоте комбинированной ко­нечной точки, объединяющей ишемические неблагопри­ятные события (смерть, ИМ, инсульт, экстренная реваску- ляризация, тромбоз стента), выявлено не было (4,5% в группе догоспитального приема тикагрелора против 4,4% в группе начала лечения в стационаре; ОШ 1,03; 95% ДИ 0,66-1,0; р=0,905б).

Тем не менее было продемонстрировано достоверное уменьшение количества тромбозов стентов у пациентов, получивших тикагрелор на догоспитальном этапе:

  • через 24 ч после ЧКВ подтвержденный тромбоз стента в группе догоспитального лечения выявлен не был, в группе стационарного начала лечения тромбоз был за­регистрирован у 0,8% пациентов (точный критерий Фи­шера — р=0,008);
  • в течение 30 дней после ЧКВ тромбоз стента был вы­явлен у 0,2% группы догоспитального приема тикагре­лора и у 1,2% пациентов, получивших тикагрелор в рентгеноперационной (р=0,02).

Всего в группе раннего начала приема тикагрелора умерли 30 (3,3%) пациентов, в группе позднего начала лечения — 19 (2,0%), р=0,08. Практически все случаи фа­тальных исходов были связаны с кардиогенным шоком, разрывами разных структур сердца и его остановкой, а не с ишемическими или геморрагическими осложнениями. Авторы работы объясняют тенденцию в увеличении смертности в группе раннего начала лечения тикагрело- ром за счет некоторой неравномерности распределения «тяжелых» пациентов: в группе догоспитального начала лечения несколько чаще встречались пациенты с высоким индексом риска TIMI.

Согласно данным фармакодинамического субисследо­вания (n=37) индекс реактивности VASP достоверно не различался у пациентов, получивших тикагрелор на догос­питальном этапе или в стационаре, ни в одной из выбран­ных временных точек (непосредственно перед ЧКВ, по окончании ЧКВ, через 1 и 6 ч после эндоваскулярного вме­шательства и перед приемом первой поддерживающей до­зы). По-видимому, отсутствие достоверных различий определялось недостаточной статистической мощностью субисследования. Тем не менее через час после окончания ЧКВ индекс реактивности VASP был заметно ниже при ран­нем начале терапии тикагрелором (рис. 2). Возможно, бо­лее сильное подавление реактивности тромбоцитов у та­ких больных лежало в основе лучшей защиты от тромбоза стента.

Возможно, рафинированные условия клинического ис­пытания, когда время до первичного ЧКВ было минималь­ным, привели к тому, что разница времени до приема тика- грелора между группами догоспитального и стационарно­го начала лечения была минимальна (медиана составила 41 мин). Скорее всего, в реальной клинической практике этот временной интервал будет значительно больше. Тео­ретически это позволило бы ожидать больше клинических преимуществ от догоспитального приема тикагрелора.

Безопасность догоспитального назначения тикагрелора

Частота больших кровотечений, не связанных с опера­цией коронарного шунтирования, была достаточно низ­кой на протяжении всего периода наблюдения и не раз­личалась достоверно между группами (независимо от ис­пользуемой шкалы оценки тяжести геморрагических осложнений). Так, частота больших кровотечений по шка­ле TIMI в течение 30 дней после ЧКВ была одинаковой в обеих группах и составила 1,3% (р=0,91); частота малых кровотечений также достоверно не различалась (2,5% в группе догоспитального приема тикагрелора против 2,6% в группе начала лечения в стационаре, р=0,89). Диагноз ОК с высокой достоверностью предопределяет по­требность в экстренном ЧКВ (в данном исследовании эн- доваскулярное вмешательство было выполнено почти у 90% пациентов), большая часть пациентов после проведе­ния КАГ все равно получают нагрузочную дозу блокаторов рецепторов тромбоцитов P2Y12, поэтому догоспитальное назначение тикагрелора именно у этой категории пациен­тов не приводит к дополнительному повышению риска кровотечений.

Для сравнения у пациентов с входящим диагнозом ОКС без подъема SX ЧКВ выполняется лишь в 30-60% случаев [21, 22], у многих этот диагноз вообще не подтверждается, поэтому догоспитальное назначение двойной антитром- боцитарной терапии в нагрузочной дозе может ассоции­роваться с неоправданным увеличением риска кровотече­ний за счет тех пациентов, которым блокаторы рецепто­ров тромбоцитов P2Y12 не показаны вовсе. Существующие рекомендации не одобряют предварительное (до ангио­графии) назначение блокаторов рецепторов тромбоцитов P2Y12 или гликопротеина IIb/IIIa.

Заключение

В многоцентровом рандомизированном двойном сле­пом плацебо-контролируемом клиническом исследова­нии ATLANTIC прием первой дозы тикагрелора догоспи- тально по сравнению с началом его применения после бы­строй доставки в стационар способствовал снижению ча­стоты острого тромбоза стента после первичного ЧКВ без увеличения риска кровотечений. Вместе с тем подобный подход не оказывал существенного влияния на частоту ус­пешной реперфузии миокарда до процедуры и совокуп­ность неблагоприятных исходов заболевания в ближай­ший месяц.


Литература/References

  1. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.

  2. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E et al. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ^Г-elevation myo­cardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lan­cet 2009; 373: 723-31.

  3. Bhatt DL, Lincoff AM, Gibson CM et al. Intravenous platelet blockade with cangrelor during PCI. N Engl J Med 2009; 361: 2330-41.

  4. Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW et al. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events. N Engl J Med 2013; 368:1303-13.

  5. Montalescot G, Barragan P, Wittenberg O et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibi­tion with coronary stenting for acute myocardial infarction. N Engl J Med 2001; 344: 1895-903.

  6. Herrmann HC, Lu J, Brodie BR et al. Benefit of facilitated percutaneous coronary in­tervention in high-risk ^-segment elevation myocardial infarction patients presen­ting to nonpercutaneous coronary intervention hospitals. JACC Cardiovasc Interv 2009; 2: 917-24.

  7. Van’t Hof AW, Ten Berg J, Heestermans T et al. Prehospital initiation of tirofiban in patients with ^Г-elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty (On-TIME 2): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: 537-46.

  8. Stone GW, Grines CL, Cox DA et al. Comparison of angioplasty with stenting, with or without abciximab, in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2002; 346: 957-66.

  9. Ellis SG, Tendera M, de Belder MA et al. Facilitated PCI in patients with ^Г-elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2008; 358: 2205-17.

  10. Zeymer U, Arntz HR, Mark B et al. Efficacy and safety of a high loading dose of clopi- dogrel administered prehospitally to improve primary percutaneous coronary inter­vention in acute myocardial infarction: the randomized CIPAMI trial. Clin Res Cardiol 2012; 101: 305-12.

  11. Bellemain-Appaix A, O’Connor SA, Silvain J et al. Association of clopidogrel pretrea­tment with mortality, cardiovascular events, and major bleeding among patients un­dergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analy­sis. JAMA 2012; 308: 2507-16 [Erratum, JAMA 2013; 309: 1461].

  12. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ^Г-elevation myocardial infarc­tion treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study. JAMA 2005; 294: 1224-32.

  13. Storey RF, Angiolillo DJ, Patil SB et al. Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes: the PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) PLATELET substudy. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1456-62.

  14. Montalescot G, Bolognese L, Dudek D et al. Pretreatment with prasugrel in non-Я1 segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med 2013; 369: 999-1010.

  15. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in pa­tients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study. Circulation 2009; 120: 2577-85.

  16. Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V et al. Randomized assessment of ticagrelor versus prasugrel antiplatelet effects in patients with ST-segment-elevation myocardi­al infarction. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5: 797-804.

  17. Montalescot G, Lassen JF, Hamm CW et al. Ambulance or in-catheterization laborato­ry administration of ticagrelor for primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction: rationale and design of the randomized, double-blind Administration of Ticagrelor in the cath Lab or in the Ambulance for New ST elevation myocardial Infarction to open the Coronary artery (ATLANTIC) study. Am Heart J 2013; 165: 515-22.

  18. Montalescot G, van ‘t Hof AW, Lapostolle F et al. Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2014; 371: 1016-27.

  19. Cohen MV, Downey JM. Combined cardioprotectant and antithrombotic actions of platelet P2Y12 receptor antagonists in acute coronary syndrome: just what the doctor ordered. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2014; 19: 179-90.

  20. Parodi G, Bellandi B, Xanthopoulou I et al. Morphine Is Associated With a Delayed Activity of Oral Antiplatelet Agents in Patients With ST-Elevation Acute Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention. Circ Cardio­vasc Interv 2015; 8: e001593; doi: 10.1161/CIRCINTERVENTI0NS. 114.001593

  21. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S et al. 2013 ESC guidelines on the manage­ment of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013; 34: 2949-3003.

  22. Lindholm D, Varenhorst C, Cannon CP et al. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization: results from the PLATO trial. Eur Heart J 2014; 35 (31): 2083-93; doi: 10.1093/eurhe- artj/ehu160

  23. Parodi G, Xanthopoulou I, Bellandi B et al. Ticagrelor crushed tablets administration in STEMI patients: the Mashed Or Just Integral Tablets of ticagrelOr (MOJITO) study. J Am Coll Cardiol 2015; 65 (5): 511-2; doi: 10.1016/j.jacc.2014.08.056


МАТЕРИАЛ ПОДГОТОВЛЕН А.Л.Комаровым (д-р мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. атеротромбоза НИИ кардиологии ФГБУ РКНПК) и О.О.Шахматовой (канд. мед. наук, мл. науч. сотр. лаб. атеротромбоза НИИ кардиологии ФГБУ РКНПК) по статье Montalescot G, van’t Hof AW, Lapostolle F et al. Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2014; 371: 1016-27.


Источник: Consilium Medicum

Комментарии:

FaceBook комментарии:

СПИСОК ЛЕКЦИЙ