Нейролептики

Опубликовал: Valery P.
Окт 12, 2015
0 комментариев
8589 Views

neiroleptНейролептиками называют лекарственные средства различных химических групп, которые при введении в организм подавляют специфические проявления психозов, оказывают транквилизирующее и седативное действие. Нейролептики получили свое название вследствие способности вызывать состояние нейролепсии. Данный симптомокомплекс был описан в 1955 году Delay и Deniker. Он характеризовался своеобразным угнетением эмоционально-волевой и психической активности на фоне ясного сознания и без нарушения критики, который проявлялся у людей после приема препаратов. В результате у человека возникало особое чувство покоя, ослабевало внутреннее напряжение, значительно уменьшалось психомоторное возбуждение, подавлялись инстинкты, наступала заторможенность с характерным безразличием к окружающему и психопатологической продуктивной симптоматике. Параллельно этому развивался яркий экстрапирамидный синдром и ряд неврологических и вегетативных побочных эффектов.

Длительное время эта характеристика считалась неоспоримой, но после внедрения в клиническую практику лепонекса и сульпирида было показано, что нейролепсия является в большей мере не основным, а побочным действием этой группы препаратов. Поэтому в настоящее время за рубежом ее принято называть не нейролептиками, а антипсихотиками или большими транквилизаторами.

Определение понятий. Поскольку ведущей областью применения нейролептиков является психиатрия, остановимся на определении основных понятий. Психоз — наиболее тяжелые психические болезни, сопровождающиеся выраженными растройствами психической деятельности (помрачением сознания, продуктивными симптомами, резкими двигательными и аффективными растройствами). Среди психозов шизофрения занимает первое место как по распространенности в популяции (0,1-1%), так и по тяжести социально-экономических последствий. В клинике психозов, как явствует из определения принято выделять продуктивные и негативные симптомы. “Продуктивными” называют симптомы, которые являются специфическим продуктом больной психики, возникающим в отсутствие каких-либо реальных адекватных раздражителей. “Негативными” — напротив, называют выпадение каких-либо проявлений психической деятельности в ответ на воздействие адекватных внешних сигналов. Продуктивными симптомами являются бред (или бредовые идеи) и галлюцинации. Бред — объективно ложная, искаженная оценка фактов действительности, ложные суждения и умозаключения, возникшие у больного без адекватного внешнего повода, полностью овладевающие его сознанием и не поддающиеся никакой коррекции. Галлюцинации — растройства восприятия в виде ощущений и образов непроизвольно возникающих без реального раздражителя и приобретающих для больного характер объективной реальности. К негативным симптомам относят утрату воли (абулия), утрату эмоциональной окраски своих действий и поступков (апатия) и др.

Историческая справка. До 40-х годов XX века в медицине использовали фенотиазин (тиодифениламин) как противогельминтное средство для лечения энтеробиоза и антисептик при воспалительных заболеваниях мочевыводящих путей. В последующем, введение в медицинскую практику более эффективных и менее токсичных препаратов привело к тому, что фенотиазин ушел в арсенал ветеринарии (для лечения глистных инвазий) и дезинфекционной службы (как средство для уничтожения личинок комаров).

С 1945 года, когда была предпринята попытка поиска биологически активных веществ среди N-замещенных производных фенотиазина, ситуация резко изменилась. В 1950 г. Charpentier синтезировал хлорпромазин (аминазин), а в 1955 г. Delay и Deniker прделожили термин «нейролепсия» для характеристики его действия. В 1958 г. синтезируют сразу несколько соединений данной группы — терален (французская фирма Teraplix), френолон (венгерские ученые Borsy и Toldi). В 1959 г. лаборатория фирмы Janssen (Бельгия) синтезировала галоперидол, открыв тем самым новую перспективную группу нейролептиков.

 Классификация нейролептиков. В основу классификации первоначально был положен химический принцип, но, как оказалось в последствие, химическая структура нейролептиков тесным образом связана с их фармакологическими и клиническими свойствами. В настоящее время выделяют:

ТИПИЧНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ (характеризуются классически полным набором всех фармакологических и побочных эффектов):

Производные фенотиазина (как правило имеют аффикс -азины):

1) Алифатической структуры:
— хлорпромазин (аминазин) — Chlorpromazinum, aminazinum;
— пропазин (промазин);
— левомепромазин (тизерцин);
— алимемазин (терален).

2) Пиперазиновой структуры:
— метеразин (прохлорперазин);
— перфеназин (этаперазин);
— френолон (метофеназин);
— трифтазин (трифлуоперазин);
— фторфеназин (флуфеназин, модитен);
— фторфеназин-деканоат (модитен-депо);
— тиопроперазин (мажептил).

3) Пиперидиновой структуры:
— пипотиазин (пипортил);
— перициазин (неулептил);
— тиоридазин (сонапакс, меллерил).

Производные тиоксантена:
— хлорпротиксен (триксал).

Производные бутирофенона (как правило имеют аффикс -перидолы):
— галоперидол;
— трифлуоперидол (триседил);
— дроперидол;
— бенперидол.

Производные дифенилбутилпиперидина (как правило имеют аффикс -апы):
— флушпирилен (ИМАП);
— пимозид (ОРАП);
— пенфлюридол (семап).

АТИПИЧНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ (характеризуются отсутствием паркинсонического синдрома в спектре своих побочных эффектов, наличием активности характерной для других психотропных средств):

Производные дибензодиазепина:
азалептин (клозапин, лепонекс);

Производные g-карболина:
карбидин;

Производные бензамида (как правило имеют аффикс -приды):
сульпирид (эглонил, долматил);
тиаприд;
эмонаприд;
раглоприд;
ремоксиприд;
бромегурид;
амепрозид.

Фармакокинетика (общие сведения). Пути введения и всасывание. Практически все нейролептики оказывают раздражающее действие на ткани, что необходимо учитывать при их назначении пациенту. Частый и длительный контакт кожных покровов медперсонала или самого больного с нейролептиками способен вызывать у них контактные дерматиты.

В случаях острых психотических реакций или психомоторного возбуждения в психиатрической практике, для оказания неотложной медицинской помощи при инфаркте миокарда, эклампсии, астматическом статусе, частой рвоте (более 5 раз в сутки) следует отдавать предпочтение парентеральным путям введения препаратов — внутривенному или внутримышечному (при невозможности первого варианта). При назначении препарата внутримышечно введение должно осуществляться строго глубоко в мышечные ткани, чтобы избежать реактивного воспаления в форме инфильтрата, развитие которого обусловлено раздражающим действием препарата. При лечении хронически протекающих психозов и во всех случаях, когда скорость наступления эффекта препарата не играет ведущей роли, следует отдавать предпочтение энтеральным путям введения, как более щадящему и комфортному для пациента способу. При этом, если специально не оговорено инструкцией, препарат назначают через 30-60 мин. после еды. Такой режим обеспечивает устранение раздражающего действия препарата на слизистую оболочку ЖКТ за счет буферных свойств пищи. У лиц с воспалительными заболеваниями ЖКТ, прием препарата рекомендуется с молоком, небольшим количеством крахмальной слизи.

Практически все нейролептики имеют рК приблизительно 6,0-7,0 и переходят в растворимую высокоионизированную форму только при кислой реакции среды (для этого все растворимые лекарственные формы нейролептиков стабилизируют растворами кислот до рН~3,5-4,5). Прием таблетированных лекарственных форм нейролептиков после еды, обеспечивает их поступление в желудок на максимуме секреции соляной кислоты.

При этом в кислом содержимом желудка препарат практически полностью ионизируется и быстро переходит в растворимую форму. При контакте с перицеллюлярным пространством слизистой оболочки желудка, которое имеет значения рН приближающиеся к 6,0-7,2 (за счет щелочных валентностей гликозаминогликанов), нейролептик переходит в неионизированную форму и быстро абсорбируется. Оставшаяся часть препарата поступает в кишечник, где в его щелочной среде она быстро диссоциирует, но при этом ионы нейролептика вступая в реакцию с бикарбонатами кишечного сока образуют малорастворимые и медленно абсорбирующиеся соли, биодоступность препарата при этом понижается. Кишечная фаза абсорбции обеспечивает поэтому поддержание достигнутого уровня препарата в системном кровотоке, несмотря на интенсивно протекающие процессы его метаболизма.

Распределение в организме. Нейролептики хорошо проникают через гистогематические барьеры в том числе и через ГЭБ, накапливаясь преимущественно в подкорковых образованиях: лимбической системе, стриопаллидарной системе головного мозга, структурах ствола мозга. Нейролептики хорошо проникают через гемато-маммарный барьер и обнаруживатся в молоке лактирующих женщин, поэтому, при необходимости назначения нейролептиков кормящим матерям ребенка следует перевести на искусственное вскармливание в течение всего периода лечения матери.

Метаболизм. Практически все известные нейролептики метаболизируются в печени, путем N-деметилирования и S-окисления. При этом часть из образующихся метаболитов, как правило, также обладает психотропной активностью. Последующая инактивация метаболитов идет путем их дальнейшего окисления, глюкуронизации и выведением с желчью. Поэтому при нарушении детоксицирующей функции печени, а также лицам с органическими заболеваниями печени и желчевыводящих путей нейролептики, как правило, противопоказаны или должны назначаться в индивидуальном режиме (малые дозы, редкие приемы) после консультации специалиста. Все вышеизложенное также правомочно в отношении пожилых лиц, у которых наблюдается естественное снижение функций печении.

Фармакодинамика (общие сведения).

Точка приложения основного действия нейролептиков и патогенез шизофренического процесса. Как уже было сказано, основным в спектре действия нейролептиков является их антипсихотическое действие. Помимо этого нейролептики обладают седативным и транквилизирующим эффектами, не имеют прямого снотворного действия, но облегчают засыпание. Даже длительный прием этих средств не вызывает пристрастия и зависимости.

Антипсихотический эффект нейролептиков складывается из 2 компонентов: 1) способности этих препаратов устранять бред и галлюцинациии; 2) способности купировать возбуждение. Как полагают их антипсихотический эффект связан с воздействием на функции лимбической системы и ретикулярной фармации.

Ретикулярная фармация представляет собой совокупность нейронов спинного, продолговатого, среднего и промежуточного мозга, каждый из которых имеет множественные длинные дендриты и единственный аксон. Это приводит к тому, что ретикулярная фармация головного мозга выполняет роль своеобразной «информационной воронки». Все множество внешних сигналов воспринимается сетью дендритов, перерабатывается в недрах ретикулярной фармации, изучается с позиции биологической ценности сигналов (т.е. важности их для выполнения конечной цели) и выдается в виде некоторого усредненного интегрального сигнала. За счет того, что на пути своего следования единственный аксон каждого нейрона ретикулярной фармации отдает сотни и тысячи коллатералей сигналы этой системы воспринимаются всей корой головного мозга. Это так называемые «восходящие активирующие влияния» ретикулярной фармации. За счет этих сигналов обеспечивается поддержание состояния активного бодрствования. В состоянии сна эти влияния ослабевают. Помимо восходящих влияний, выделяют нисходящие влияния ретикулярной фармации на спинной мозг, которые, напротив, носят преимущественно тормозной характер. Естественным медиатором ретикулярной фармации является норадреналин. Установлено, что при психозах происходит повышение уровня норадреналина в структурах ретикулярной фармации, что сопровождается развитием состояния маниакального возбуждения. Напротив, понижение уровня норадреналина приводит к седации, успокоению у больных.

Лимбическая система — это функциональное объединение структур мозга, которое обеспечивает эмоционально-мотивационное поведение, т.е. формирование побуждения к совершению действия и последующую эмоциональную оценку этого побуждения. В состав лимбической системы входят 3 комплекса: 1) структуры обонятельного мозга; 2) старая кора (гиппокамп, зубчатая фасция и поясная извилина); 3) островковая доля головного мозга и миндалевидный комплекс. Особенностью лимбической системы является наличие в ней ряда замкнутых кругов циркуляции возбуждения (кортико-лимбо-таламо-кортикальные круги). Естественными медиаторами лимбической системы являются моноамины: дофамин (Da), серотонин (5-HT) и норадреналин. Повышение ух уровня приводит к «эмоциональной буре», психозоподобному состоянию. Полагают, что эта система играет важную роль в реализации галлюцинаторно-бредовой симптоматики психозов, и галлюцинации следует рассматривать, как проявление аномальной активности гиппокампа, при которой следы памяти на давно прошедшие события внезапно «оживают» и становятся актуальными для больного. Активация миндалевидного комплекса, очевидно, обеспечивает бредовые реакции фобического характера, нарушение логического анализа поступающей информации путем его извращения.
cortex
Дофаминовые рецепторы. Рецепторы дофамина широко представлены в нескольких функциональных образованиях головного мозга, где участвуют в обеспечении передачи нервного импульса в синапсах. В таблице 2 представлены общие сведения по локализации дофаминовых рецепторов в головном мозге и выполняемым ими физиологическим функциям.

Таблица 2. Распространение дофаминовых рецепторов в головном мозге.

Локализация рецепторов Физиологическая роль
Мезолимбическая и мезокортикальная области (черное вещество, срединная область, лимбические ядра, кора Регуляция эмоций и поведения: антипсихотический эффект, эмоциональная индифферентность, депрессия.
Экстрапирамидная зона (нигростриатум) Регуляция мышечного тонуса и произвольная активность: антипаркинсоническое действие, антипсихотический эффект (?).
Туберо-инфундибулярная зона (гипоталамус, арочное ядро, срединная возвышенность) Регуляция эндокринных функций: гипотермические эффекты, гиперпролактинемия, гипокортизол- и соматотропинемия.
Хеморецепторы триггерной зоны рвотного центра Противорвотное действие.

Действие нейролептиков на функции ретикулярной фармации и лимбической системы опосредованно семейством дофаминовых рецепторов (D-рецепторы) второго типа. Кратко остановимся на их характеристике .

Второй тип D-рецепторов представлен D2, D3 и D4 подтипами рецепторов. Типирование рецепторов проводят по степени их чувствительности к агонисту (дофамин) и антагонисту (нейролептик спиперон). D2-рецепторы чувствительны к микромолярным концентрациям агониста и наномолярным концентрациям антагониста, D3-рецепторы — к наномолярным концентрациям агониста и микромолярным концентрациям антагониста и D4-рецепторы — к наномолярным концентрациям агониста и антагониста. D2— и D3-рецепторы лежат как на пре- так и на постсинаптической мембране. D4-рецепторы имеют только постсинаптическую локализацию. Через Gi-белки рецепторы этого семейства связаны с аденилатциклазой (АС), активирование этих рецепторов приводит к снижению активности фермента, при этом в клетке снижается концентрация цАМФ и активность зависимых от этого мессенджера биохимических каскадов. Помимо аденилатциклазы эти рецепторы могут быть напрямую ассоциированы с ионными каналами мембраны и обеспечивать модулирование их функции.

В нормальных условиях, при генерации нервного импульса, в синаптическую щель выделяется Da, часть медиатора при этом связывается с ауторецепторами пресинаптической мембраны (D2, D3), активирует их, в результате чего в клетке возникает “тормозной” сигнал, который через систему Gi-белка передается на мембранную аденилатциклазу и понижает ее активность. При этом снижается активность синтеза цАМФ из АТФ и понижается активность зависимых от него ферментов синтеза Da (система D2-рецепторов) и дальнейшее выделение Da в синапс (система D3-рецепторов). В итоге происходит самоограничение дофамином своего синтеза и секреции в синапс.
mem-sinПри взаимодействии Da с пост- синаптическими D2, D3 и D4-рецепторами они переходят в активное состояние и передают сигнал на связанные с ними К+-каналы, каналы Na+/H+-обмена, запускают экспрессию ряда генов (c-fos и др.), активируют фосфолипазу С (ФлС), вызывая при этом выброс свободной арахидоновой кислоты (АхК) и фосфатидил инозитола (PIP2) в мембране клетки. Итогом этого биохимического каскада, как полагают, является выполнение лимбической системой эмоционально-мотивационного компонента наших поведенческих актов.
Согласно наиболее распространенной сейчас эндорфинно-дофаминовой гипотезе возникновения психозов, первичным в развитии психоза является дисбалланс процессов синтеза и разрушения нейромедиаторов, которые управляют синтезом дофамина (b-эндорфины, вещество Р, ГАМК). Так b-эндорфины являются активаторами синтеза Da и рецепторов к нему в нейроне. postsin-membУвеличение их концентрации приводит к тому, что в клетке понижается метаболизм Da и возрастает экспрессия D-рецепторов на поверхности мембраны нейронов. При этом увеличение экспрессии рецепторов на пре- и постсинаптической мембране происходит неравномерно, что приводит к гиперреактивности (гиперфункции) соответствующей мембраны. В то же время концентрация вещества Р и ГАМК (которые являются ингибиторами синтеза Da и экспрессии рецепторов к нему в нейроне) у больных лиц понижается.

При гиперфункции пресинаптических D-рецепторов, выделение Da в нейрональную синаптическую щель на пороговые и даже сверхпороговые раздражители полностью блокируется, т.к. даже его незначительные концентрации активируют пресинаптические рецепторы и прекращают тем самым его дальнейшее выделение. Это приводит к появлению в клинике заболевания негативных симптомов психоза.

При гиперфункции постсинаптических рецепторов даже незначительное количество Da, которое выделяется при действии подпороговых раздражителей или в виде токов утечки, способно перевести в активное состояние постсинаптические рецепторы и вызват генерацию ответного сигнала и полноценного потенциала. Возникают продуктивные симптомы психоза.

Молекулярный механизм основного действия нейролептиков. Все типичные нейролептики являются антагонистами дофаминовых рецепторов. При введении в организм нейролептик взаимодействует с D-рецепторами лимбической системы как на пре-, так и на постсинаптической мембране нейронов, блокируя их. При гиперфункции пресинаптических D2 и D3-рецепторов нейролептик, взаимодействуя с ними, экранирует эти рецепторы от действия медиатора, который выделяется в щель, при этом рецепторы не переходят в активное состояние и сигнал на Gi-белки не поступает, активность АС не снижается и уровень цАМФ в клетке остается стабильно высоким. При этом повышается активность ферментов синтеза и метаболизма Da, нормализуется выделение его в синапсе в ответ на пороговые раздражители, что приводит к ликвидации негативной симптоматики.

При гиперфункции постсинаптических рецепторов, нейролептик, блокируя их, переводит их в неактивное состояние и обеспечивает функциональный покой мезолимбической системы при действии подпороговых и пороговых раздражителей, устраняются бред и галлюцинации. Кроме того нейролептик восстанавливает естественный балланс стимулирующих (b-эндорфины) и тормозных (вещество Р, ГАМК) медиаторов экспрессии D-рецепторов.

Таким образом, способность нейролептиков устранять бред и галлюцинации связана с их дофамино-блокирующей активностью (в основном в отношении D3 и D4-рецепторов) в лимбической системе. В последнее время полагают, что антипсихотическое действие атипичных нейролептиков связано с их селективным влиянием на D4-рецепторы или же со способностью избирательно блокировать дофаминовые рецепторы только в лимбической системе. Поэтому атипичные нейролептики практически лишены неврологических нежелательных эффектов.

В организме дофамин является лигандом не только D-рецепторов, но и адренорецепторов, поэтому большинство нейролептиков (все типичные и ряд атипичных) обладают способностью блокировать a-адренорецепторы. Второй компонент антипсихотического действия нейролептиков — психоседативный эффект, устранение психомоторного возбуждения связывают со способностью оказывать a-адренонегативное влияние в области ретикулярной фармации.

В нормальном организме вся масса раздражителей по коллатералям разветвленной сети нервных волокон поступает к нейронам ретикулярной фармации. В ответ на сумму этих раздражителей в синапсах выделяется норадреналин (Ne) и связывается с a-адренорецепторами. При этом адренергические нейроны ретикулярной фармации выделяют биологически значимые (т.е. несущие информацию о поставленной цели) сигналы из всего множества и генерируют импульсные ритмические сигналы, которые поступают к коре головного мозга и поддерживают активность ее центров. При психозах даже биологически незначимые раздражители (шум листвы, звук падающих капель) приводят нейроны ретикулярной фармации в активное состояние, при этом возникает тоническое возбуждение корковых ассоциативных зон и в конечном итоге — психическое и моторное возбуждение («буйное помешательство»). Нейролептики блокируют a-адренорецепторы нейронов ретикулярной фармации в результате чего выделение Ne в синапсах этой структуры на биологически незначимые сигналы не позволяет ему взаимодействовать с a-адренорецепторами, что вызывает снижение тонической импульсации к коре головного мозга, активность корковых нейронов снижается, возникает психическое и моторное успокоение.

Таким образом, психоседативное действие нейролептиков связано с их a-адреноблокирующим действием в области нейронов ретикулярной фармации. С этим же механизмом связана способность нейролептиков облегчать процесс засыпания.

Другие эффекты нейролептиков и механизмы их реализации. Нейрохимические механизмы действия нейролептиков включают их дофаминоблокирующую, антиадренергическую, антигистаминную, антисеротониновую, а также иногда холинолитическую активность, которые опосредуют весь спектр фармакологических эффектов нейролептиков.

Различают центральные (1-5) и периферические (6-) эффекты нейролептиков:

  1. Гипотермическое действие — прием нейролептиков вызывает снижение температуры тела, которая при этом стремится приблизится к температуре окружающей среды. Считают, что это связано с влиянием нейролептиков на центр терморегуляции в гипоталамусе. При этом нейролептики снижают активность нейронов термоустановочной области этого центра. Данный тип нейронов постоянно генерирует ритмический сигнал (sent point), который служит «эталоном» для сравнения с сигналом, поступающим от терморецепторов организма к нейронам термочувствительной области центра терморегуляции. Снижение активности нейронов термоустановочной области, при приеме нейролептиков, приводит к изменению генерируемого ритмического сигнала с 36,6°С до температуры окружающей среды. Нейроны термочувствительной области, сравнивая сигнал от терморецепторов организма с новым сигналом sent point воспринимают нормальную температуру тела, как повышенную и изменяют соотношение активностей механизмов термогенеза и теплоотдачи (повышают активность теплоотдачи и снижают термогенез). В результате температура тела человека стремиться сравняться с температурой окружающей среды.
  2. Противорвотное и противоикотное действие. Нейролептики блокируют D-рецепторы расположенные в «триггерной зоне» рвотного центра продолговатого мозга (в области дна IV желудочка). Выключая эти рецепторы нейролептики сножают активность нейронов рвотного центра головного мозга и, следовательно, повышают порог возникновения рвотного рефлекса. Противорвотное действие ряда нейролептиков усиливается их способностью блокировать также серотониновые рецепторы (5-НТ1 и 5-НТ3 типов) «триггерной зоны» и самого рвотного центра.
  3. Влияние на функции экстрапирамидной системы.

 

Комментарии:

Comments are closed.

FaceBook комментарии: