Нестероидные противовоспалительные средства

Valery P.
Окт 2, 2015
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...
10006 Views
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...
take a look at the best free wordpress themes 2017 here

npvsНестероидные противовоспалительные средства обладают противовоспалительными, жаро­понижающими и анальгетическими свойствами. Применяют эти препараты в первую очередь при болях, связан­ных с воспалительными процессами — при миозитах, невритах, ар­тритах, при зубной боли и т.п. Кроме того, их используют при го­ловной боли и альгодисменорее. Могут быть эффективны при болях, связанных с опухолевыми поражениями костной ткани.

НПВС мало эффективны при болях, связанных с заболеваниями внутренних органов (инфаркт миокарда, спазмы кишечника и т.п.).

Классификация НПВС

А. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

1) Производные арилкарбоновых кислот:

– Производные салициловой кислоты (салицилаты): ацетилсалициловая кислота, холинсалицилат, дифлунизал;

– Производные антраниловой кислоты: (фенаматы): мефенамовая кислота, этофенамат.

2) Производные арилалкановых кислот:

– Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак;

– Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак;

– Производные гетероарилуксусной кислоты: кеторолак;

– Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен.

3) Производные эноликовой кислоты:

– Пиразолидиндионы: фенилбутазон, клофезон;

– Оксикамы: пироксикам, теноксикам.

4) Некислотные производные:

– Производные пара-аминофенола: парацетамол;

– Производные пиразолона: метамизол;

– Производные алканона: набуметон.

Б. Селективные ингибиторы ЦОГ-2:

1) Сульфонанилиды: нимесулид;

2) Диарилсульфоны: целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб.

В. Комбинированные средства.

Производные салициловой кислоты (салицилаты).

аспиринАцетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid, Aspirin). МД: В настоящее время считают, что НПВС обладают классическим и альтернативными (дополнительными) механизмами реализации противовоспалительной активности.

Классический механизм противовоспалительного действия связан с тем, что молекула ацетилсалициловой кислоты (АСК) связывается с активным центром ЦОГ и ацетилирует остаток серина в положении 530 (ЦОГ-1) или 516 (ЦОГ-2). Такое ацетилирование приводит к тому, что фермент необратимо утрачивает свою активность и не способен осуществлять синтез простагландинов и запускать процесс воспаления. Следует отметить, что до настояшщего времени ацетилсалициловая кислота является единственным известным НПВС, которое необратимо инактивирует ЦОГ. Установлено, что в малых дозах (до 375 мг/сут) АСК блокирует преимущественно ЦОГ-1, тогда как в более высоких дозах – ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Альтернативные (ЦОГ-независимые) механизмы противоспалительного действия. Данные механизмы доказаны для АСК, но имеются не у всех из остальных НПВС:

АСК подавляет активацию NF-kB – фактора транскрипции генов, который необходим для синтеза ряда воспалительных цитокинов (IL-1,6,8, TNF-a) и молекул клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1). В отсутствие синтеза этих цитокинов подавляется активность хронического воспалительного процесса.

Показано, что при воспалении в ткани активируется NO-синтаза II типа, которая образует оксид азота (NO) – мощный индуктор синтеза ЦОГ-2. АСК связывается с NO-синтазой и нарушает продукцию NO. В результате в клетке снижается синтез новых молекул ЦОГ-2 и продукция простагландинов под ее влиянием.

АСК тормозит процессы ПОЛ и нарушает процесс генерации свободных радикалов, стабилизирует мембрану лизосом и уменьшает выделение протеолитических ферментов из них в очаг воспаления. Оба этих эффекта защищают клеточные структуры от повреждения.

АСК изменяет конформацию фосфолипазы С и G-белков мембраны клетки. Это приводит к нарушению внутриклеточной передачи сигнала в клетках иммунной системы и подавлению хронической воспалительной реакции.

АСК подавляет гликолиз и аэробное дыхание, снижает уровень дегидрогеназ дыхательной цепи, разобщает окисление и фосфорилирование. В результате этого снижается синтез АТФ и энергетическое обеспечение воспалительного процесса.

ФЭ: Все НПВС и ацетилсалициловая кислота в том числе оказывают 4 основных фармакологических эффекта:

Противовоспалительный эффект. Подавляя активность ЦОГ и NF-kB АСК нарушает образование простагландинов и цитокинов в очаге воспаления, тормозит развитие воспалительного процесса. Поскольку синтез простагландинов во время воспаления связан с активностью ЦОГ-2, подавление воспалительной реакции под влиянием АСК обусловлено блокадой именно этой изоформы фермента. Следует отметить, что все НПВС (и АСК в том числе) уступают глюкокортикостероидам по своей противовоспалительной активности.

Анальгезирующий эффект. НПВС уменьшают болевые ощущения. Полагают, что в развитии этого эффекта играет роль также несколько механизмов:

– НПВС блокируют ЦОГ и нарушают синтез простагландинов в болевом очаге. Простагландины необходимы для работы ноцицепторов (рецепторов, которые воспринимают чувство боли). Это т.н. периферический анальгетический эффект.

– НПВС блокируют ЦОГ и нарушают синтез простагландинов в ядрах таламуса, где располагаются подкорковые центры проводящих путей болевой чувствительности. В отсутствие простагландинов передача болевых импульсов в ядрах таламуса затрудняется.

– НПВС стимулируют синтез в нейронах кинурениновой кислоты, которая связывается с NMDA и AMPA рецепторами глютаминовой кислоты и блокирует эти рецепторы. Поскольку рецепторы глютамата блокируются, передача болевых импульсов нарушается.

– НПВС вызывают выброс опиатных пептидов – эндорфинов из ядер антиноцицептивной системы. Эндорфины тормозят ноцицептиную систему и нарушают проведение болевых импульсов.

АСК устраняет боли слабой и средней интенсивности, носящие, как правило, соматический характер: боли в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, головная и зубная боли. К сожалению, при висцеральных болях (воспаления внутренних органов, почечная и печеночная колики) АСК уступает опиоидным анальгетикам (морфиноподобным средствам).

Антипиретический (жаропонижающий) эффект. АСК снижает повышенную температуру тела, но не влияет на нормальную температуру тела. Механизм антипиретического эффекта связан с влиянием НПВС на центр терморегуляции гипоталамуса.

В гипоталамусе имеется особая группа нейронов – термоустановочный центр (ТУЦ). Этот центр генерирует постоянный сигнал (sent point), с которым сравнивается температура притекающей к мозгу крови. Если температура крови ниже этого сигнала, то нейроны ТУЦ начинают синтезировать PgE2, под влиянием которого активность центра теплопродукции возрастает. Если же температура крови выше этой точки, синтез простагландинов прекращается и активируется центр теплоотдачи.

При воспалении и инфекционном процессе клетки иммунной системы (макрофаги) вырабатывают пирогены (IL-1,6, ФНО-a), которые резко повышают установочный сигнал и нейроны ТУЦ воспринимают нормальную температуру крови как «пониженную». В ТУЦ начинается интенсивный синтез PgE2 и активность центра теплопродукции возрастает. Прием НПВС нарушает синтез простагландинов и активация центра теплопродукции прекращается, усиливается работа центра теплоотдачи. В итоге, лишнее тепло удаляется из организма путем излучения (расширяются сосуды кожи) и испарения (включаются потовые железы).

схема1Схема 1. Механизм антипиретического эффекта нестероидных противовоспалительных средств. Термоустановочный центр (ТУЦ) гипоталамуса постоянно генерирует эталонный сигнал, с которым сравнивается температура притекающей крови. Если она ниже этого сигнала, в ТУЦ под влиянием ЦОГ происходит синтез PgE2, который поступает в центры терморегуляции гипоталамуса. Под влиянием PgE2 активность центра теплопродукции (ЦТП) возрастает, а активность центра теплоотдачи (ЦТО) снижается. Результатом этого является термогенез и повышение температуры тела. При воспалении ряд цитокинов (ФНОa, IL-1,6) повышают эталонный сигнал, поэтому нормальная температура тела воспринимается регуляторным центром как пониженная. НПВС нарушают выработку PgE2 и стимуляция ЦТП прекращается, при этом активность ЦТО возрастает.

Антиагрегационный эффект. Прием АСК нарушает реакцию склеивания (агрегации) тромбоцитов и приводит к некоторому удлинению времени кровотечения. Это связано с тем, что АСК необратимо блокирует ЦОГ в тромбоцитах и эндотелии и нарушает в них синтез тромбоксана А2 и простациклина соответственно. Однако, в большей степени под влиянием НПВС нарушается синтез тромбоксана. Это связывают со следующими особенностями:

– ЦОГ тромбоцитов более чувствительна к действию НПВС, чем ЦОГ эндотелия. Поэтому, низкие концентрации АСК блокируют главным образом фермент тромбоцитов и не влияют на синтез простациклина в эндотелии.

– Тромбоциты – безъядерные клетки. После того, как АСК необратимо нарушит активность ЦОГ, новый фермент до конца жизни тромбоцита не образуется. Синтез тромбоксана возобновится только после того, как из костного мозга выйдут новые тромбоциты. В клетках эндотелия имеется ядро. Поэтому уже через несколько часов вместо инактивированной ЦОГ в клетках образуется новая ЦОГ, которая обеспечивает синтез простациклина.

В итоге, после применения АСК синтез тромбоксана резко сокращается и на этом фоне преобладает синтез простациклина. Простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов, нарушает образование тромбоцитарных тромбов, улучшает текучесть крови и предупреждает спазм мелких сосудов (т.е. он улучшает реологические свойства микроциркуляторного русла).

Ацетилсалициловая кислота оказывает воздействие на обмен уратов. В дозе до 2,0 г/сут она снижает их экскрецию и концентрация мочевой кислоты в крови повышается. В дозе более 4,0 г/сут она увеличивает экскрецию уратов и уровень мочевой кислоты в крови падает.

ФК: Всасывание АСК при пероральном приеме происходит в желудке и верхней части тонкого кишечника. АСК представляет собой слабую кислоту с рКа=3,5. Если рН желудка находится на таком уровне 50% молекул АСК находятся в неионизированном состоянии и способны быстро всасываться. При повышении рН более 3,5 доля неионизированных молекул снижается и всасывание АСК замедляется. Если же рН желудочного сока понижается менее 3,5, доля неионизированных молекул возрастает (при рН=1,5 она составляет 99%) и скорость всасывания АСК резко увеличивается. В то же время увеличивается и накопление АСК в клетках слизистой желудка (где рН находится на уровне »7,4 и 99,99% молекул АСК переходят в ионизированное состояние). Это приводит к тому, что вероятность повреждения защитного слизистого барьера желудка увеличивается.

В связи с вышеизложенным, при необходимости длительного применения АСК как противовоспалительного средства ее рекомендуют принимать после еды, растворив таблетку в ¼ стакана воды. В этом случае пища будет играть роль стимулятора секреции кислоты и буфера, который поддерживает рН желудочного сока на уровне 2,5-3,5. Напротив, при однократном введении АСК в качестве анальгетика ее можно применять и натощак, т.к. в этом случае абсорбция будет протекать быстрее и эффект проявится раньше.

В крови 50-70% АСК находится в связанном с белком состоянии. При этом, даже связанная с белком форма лекарства сохраняет свою биологическую активность (!). Сразу после введения АСК подвергается воздействию эстераз плазмы крови, эритроцитов и печени под влиянием которых до 50% АСК деацетилируется в салициловую кислоту еще до того, как она поступит в системный кровоток (пресистемная элиминация). Салицилаты хорошо проникают во все органы и ткани, однако диффузия через ГЭБ протекает медленно и менее полно.

Окончательный метаболизм АСК происходит в печени, при этом образуется до 6 метаболитов. Процесс метаболизма АСК является насыщаемым, т.е. мощность ферментов, которые его обеспечивают ограничена. Поэтому в низких дозах элиминация АСК протекает в соответствии с кинетикой первого порядка (скорость выведения и эффект пропорциональны концентрации), но если доза АСК превысит мощность ферментов метаболизма, то кинетика кислоты переходит на нулевой порядок (т.е. скорость выведения становится постоянной величиной, а эффект скачкообразно возрастает).

Показания для применения и режим дозирования:

Лечение ревматических заболеваний (ревматизм, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический и подагрический артрит, синдром Рейтера). АСК применяют в расчете на противовоспалительный и анальгетический эффекты. Их прием позволяет быстро добиться контроля над проявлениями заболевания, но следует помнить, что эффект АСК симптоматический, т.е. она позволяет быстро устранить все беспокоящие пациента симптомы, но при этом не способна существенно повлиять на течение заболевания. После однократного применения эффект сохраняется около 4 часов. АСК назначают по 4,0-6,0 г/сут в 3-4 приема.

Лечение болевого синдрома различной этиологии:

– головные и зубные боли, послеоперационные боли, боли при альгодисменорее;

– боли при неврологических заболеваниях: невралгия, радикулиты, ишиас, люмбаго;

– боли при неревматических заболеваниях опорно-двигательного аппарата: остеоартрозы, миозиты, тендиниты, бурситы, бытовые и спортивные травмы.

АСК применяют в дозе 1,5-2,0 г/сут в 3 приема.

Лечение лихорадки (гиперпирексии) при инфекционных и воспалительных заболеваниях. Как правило, АСК назначают только в том случае если температура тела больше 38,5°С. Это связано с тем, что при температуре до 38°С в организме усиливается синтез защитных факторов (интерферонов, иммуноглобулинов) и снижать такую температуру нецелесообразно. В то же время у тех пациентов, которые ранее имели судорожный синдром снижение температуры тела возможно и при более низких ее значениях (если температура выше 37,5°С). Это связано с тем, что повышение температуры тела может спровоцировать т.н. «фебрильные» судороги. Обычно в качестве антипиретика АСК применяют в дозе 500 мг, при необходимости прием повторяют каждые 4 часа (но не более 2,0 г/сут).

Для снижения агрегации тромбоцитов и улучшения реологических свойств крови у пациентов с ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе), перенесенным ишемическим инсультом. АСК назначают в дозе 50-375 мг/сут в один прием каждый день или через день обычно в вечернее время.

НЭ:Эрозивно-язвенное повреждение слизистой оболочки желудка, кишечника (НПВС-гастропатия). Характеризуется образованием эрозий, язв и кровоизлияний в слизистые оболочки ЖКТ. Этот эффект АСК является дозозависимым и при использовании в дозе менее 300 мг/сут риск развития гастропатии уменьшается в 2 раза, а при использовании дозы 150 мг/сут – в 4 раза.

Полагают, что развитие этого эффекта связано с нарушением синтеза PgE2 в слизистой оболочке желудка и кишечника вследствие угнетения активности ЦОГ-1. Недостаток PgE2 приводит к снижению синтеза защитной слизи и усилению синтеза соляной кислоты и пепсина. Для профилактики и лечения данного нежелательного эффекта прием АСК можно сочетать с назначением Н2-блокаторов (фамотидина), ингибиторов протонной помпы (омепразола) или синтетических аналогов PgE2 (мизопростол).

«Аспириновая триада» или синдром Фернон-Видаля. Сочетание полипоза носа, бронхиальной астмы и полной непереносимости АСК. Полагают, что этот феномен связан с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты по ЦОГ-зависимому пути и компенсаторным усилением ЛОГ-зависимого пути в ходе которого образуются лейкотриены, способные вызвать бронхоспазм. Для оказания помощи при развитии этого осложнения у пациентов применяют селективные ингибиторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст) или 5-липоксигеназы (зилеутон).

АСК способна нарушать синтез простагландинов в канальцах почек. Это может приводить к нарушению почечной гемодинамики: снижать гломерулярную фильтрацию, уменьшать образование мочи, приводить к задержке жидкости и электролитов, развитию отеков. Поскольку большинство диуретиков реализуют свой эффект на уровне канальцев нефрона следует помнить, что их совместное применение с АСК может приводить к нарушению мочегонного действия этих лекарств. В последнее время было показано, что гипотензивный эффект ингибиторов АПФ также реализуется при участии простагландинов почек, поэтому у пациентов с артериальной гипертензией назначение АСК может приводить к снижению эффективности гипотензивной терапии диуретиками и ингибиторами АПФ.

Геморрагический синдром. АСК повышает риск развития кровотечений. Это связано, с одной стороны, со способностью АСК нарушать синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах, а с другой стороны, блокировать активацию в печени II, VII, IX и X факторов свертывающей системы крови (последний эффект имеет место если доза АСК превышает 5,0 г/сут).

Синдром Рейе (гемолитико-уремический синдром). Развивается при назначении АСК детям до 12 лет, особенно на фоне вирусной инфекции (грипп, ветряная оспа, корь и коревая краснуха). Проявляется тяжелой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени (с резким повышением уровня холестерина и трансаминаз в сыворотке крови). Сопровождается высокой (более 80%) летальностью.

Передозировка АСК («салицилизм»). Развивается при случайном или преднамеренном применении высоких доз АСК и связана с образованием из АСК салициловой кислоты в процессе метаболизма.

Перенашивание беременности и слабость родовых сил. Связана с нарушением синтеза простагландинов в миометрии, вследствие блокады ЦОГ-1.

В опытах на животных было показано тератогенное действие АСК.

ФВ: таблетки по 100, 200, 300, 325 и 500 мг; «шипучие» таблетки по 500 мг.

дифлунизалДифлунизал (Diflunisal, Dolobid). Относится к неацетилированным салицилатам, поэтому в ходе его метаболизма не происходит образования салициловой кислоты и не возникают явления салицилизма.

Механизм действия дифлунизала аналогичен АСК, однако, он обратимо блокирует ЦОГ, т.е. он выступает в роли конкурентного ингибитора ЦОГ и его эффект может быть преодолен более высокой дозой арахидоновой кислоты (субстрата ЦОГ).

ФЭ: Дифлунизал лишен антипиретического эффекта. Полагают, что это связано с тем, что он практически не проникает через ГЭБ. Так, распределение кровь:ликвор для АСК составляет 5:1, тогда как для дифлунизала оно равно 100:1.

Дифлунизал лишен антиагрегантного эффекта. Заметное действие на агрегацию тромбоцитов и реологические свойства крови он оказывает лишь в дозах более 1,0 г/сут.

Дифлунизал оказывает выраженное анальгетическое и противовспалительное действие, которое несколько превосходит по силе действие АСК и сохраняется 8-12 часов. Установлено, что при повторных введениях дифлунизала эти эффекты выражены сильнее, чем при однократном применении. Т.е. развитие эффекта при приеме дифлунизала требует создания в организме стационарной концентрации лекарственного вещества.

В отличие от АСК дифлунизал в любой дозе оказывает урикозурическое действие и усиливает выведение мочевой кислоты из организма.

Показания для применения и режимы дозирования:

Ревматоидный артрит, остеоартриты и артрозы, другие ревматические заболевания с поражением опорно-двигательного аппарата. Применяют внутрь по 500-700 мг каждые 12 часов.

Лечение болевого синдрома при невралгиях, невритах, зубной боли и альгодисменорее. Применяют вначале 1000 мг, а затем по 500 мг каждые 12 часов.

НЭ: Нежелательные эффекты дифлунизала аналогичны эффектам АСК, однако, НПВС-гастропатия при его приеме возникает значительно реже, а синдром Рейе для дифлунизала не был описан.

ФВ: таблетки по 500 мг.

Холинсалицилат (Choline salicylate). Представляет собой соединение холина с салициловой кислотой. Поскольку он содержит салициловую кислоту в чистом виде, его системное применение ограничено, вследствие высокого риска развития салицилизма.холинсалицилат

Механизм действия холина салицилата связан с его способностью обратимо угнетать активность ЦОГ.По фармакологическим эффектам анпоминает АСК, но при системном введении очень часто вызывает развитие НПВС-гастропатии (поскольку он содержит салициловую кислоту в свободном виде).

Применение и режим дозирования:

В виде капель в уши применяют местно для лечения отитов – воспалительных заболеваний наружного слухового прохода и среднего уха по 5-7 капель 3-4 раза в день в больное ухо.

Лечение миозитов, артритов, бурситов и других повреждений опорно-двигательного аппарата. Наносят тонким слоем в виде геля 3-4 раза в сутки, слегка втирая в кожу.

Внутрь как антипиретическое средство применяют при лихорадке у детей, а аткже для лечения острой фазы ревматизма (ревматической атаки). Назначают в виде сиропа по 150-300 мг 3-4 раза в день.

ФВ: сироп 10% во флаконах по 150 мл, капли ушные (Otinum) 20% во флаконах по 10 мл.

Производные антраниловой кислоты

мефенамоваяМефенамовая кислота (Mefenamic acid) МД: по своему действию не отличается от других НПВС – обратимо блокирует ЦОГ и нарушает продукцию простагландинов в очаге воспаления.

ФЭ: В отличие от других НПВС мефенамовая кислота имеет хорошо выраженный антипиретический эффект, умеренный анальгетический (по его силе сопоставима с АСК), но практически лишена противовоспалительного действия.

Применяют мефенамовую кислоту, главным образом, как анальгетик при артралгиях, миалгиях, невралгиях, головной и зубной боли. Первая доза обычно составляет 500 мг, затем – по 250 мг 4 раза в день. Мефенамовую кислоту не рекомендуют применять более 1 недели, назначать беременным и детям до 7 лет.

НЭ: При использовании мефенамовой кислоты приблизительно у 25% пациентов развиваются нежелательные эффекты, как правило, со стороны ЖКТ. Наиболее характерными являются диарея (вследствие раздражения слизистой оболочки кишечника), гепатотоксическое действие, аллергические реакции и гемолитическая анемия.

ФВ: таблетки по 500 мг.

Этофенамат (Etofenamate, Reumon gel) НПВС для наружного применения. При нанесении на кожу, благодаря компонентам гелевой основы хорошо проникает в глубину тканей и блокирует ЦОГ в очаге воспаления.этофенамат

При местном применении в системный кровоток поступает менее 20% этофенамата.

Показания для применения: бурситы, артриты, ушибы позвоночника и суставов, вывихи и растяжения, миозиты, люмбаго, ишиас. Столбик геля 5-10 см (»1650-3300 мг) наносят на область поражения и медленно втирают 2-3 раза в день.

НЭ: раздражение кожи.

ФВ: гель 5% в тубах по 50,0 г.

Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак (Diclofenac, Voltaren, Ortofen) МД: Обратимо ингибирует активность ЦОГ и нарушает синтез простагландинов в очаге воспаления.диклофенак

ФЭ: Обладает анальгетической, антипиретической и противовоспалительной активностью. По своему эффекту в ряде случаев превосходит индометацин и приближается к фенилбутазону. Подобно фенилбутазону он способен накапливаться в стканях суставов и длительно удерживаться ими. Обладает достаточно выраженным, но крайне кратковременным антиагрегационным эффектом.

Диклофенак сочетает высокую эффективность с хорошей переносимостью и поэтому является одним из наиболее часто назначаемых НПВС.

Показания к применению и режимы дозирования.

Как противовоспалительное средство диклофенак назначают при ревматоидном артрите, остеоартритах, артрозах, анкилозирующем спондилите, миозитах и перикардитах. Обычные лекарственные формы назначают по 25-50 мг 2-3 раза в день, «ретардированные» в дозе 100 мг 1-2 раза в день.

Диклофенак применяют для лечения острого и хронического глолмурелонефрита, особенно при малосимптомных формах, наличии протеинурии и нефротического синдрома, но без выраженной артериальной гипертензии и олигоурии. Обычная доза составляет 75-150 мг/сут в 2 приема на протяжении 1-2 месяцев при остром и 4-6 месяцев при хроническом гломерулонефрите.

В расчете на анальгетический эффект диклофенак применяют при дисменорее, болях в послеоперационном периоде, почечной и печеночной коликах (при коликах анальгетический эффект диклофенака дополняется его слабым спазмолитическим действием на гладкие мышцы, которое особенно выражено при парентеральном введении лекарства). Вводят внутримышечно по 75 мг 1-2 раза в день. В том случае, если после введения первой дозы желаемая анальгезия не была достигнута, допускается введение повторной дозы лекарства через 30 мин.

НЭ. Как правило, диклофенак хорошо переносится, и только у 20% пациентов вызывает появление нежелательных эффектов (что, впрочем, значительно меньше, чем при приеме других НПВС). Только у 2% пациентов развиваются нежелательные эффекты, которые требуют отмены лекарства или медикаментозной коррекции.

Наиболее часто диклофенак вызывает нежелательные эффекты со стороны ЖКТ (НПВС-гастропатии) и печени (обратимое увеличение количества трансаминаз в крови). Возможно появление кожных аллергических реакций, головной боли или головокружения.

ФВ: таблетки по 0,025; таблетки ретард по 100 мг, суппозитории по 25 и 50 мг, раствор 2,5% в ампулах по 3 мл, гель 1% в тубах по 20,0.

Производные индолуксусной кислоты

Индометацин (Indometacin, Metindol) МД: индометацинИндометацин нарушает синтез простагландинов, обратимо блокируя ЦОГ. Считают, что под его влиянием в бóльшей степени, чем при использовании других НПВС, нарушается синтез PgF2a. Индометацин сильнее ингибирует ЦОГ-1 по сравнению с ЦОГ-2 изоформой фермента. Полагают, что нарушение активности ЦОГ-1 обеспечивает лучшее купирование острого болевого синдрома, тогда как блокада ЦОГ-2 (синтез которой происходит в очаге воспаления) опосредует восприятие хронической боли. Считают, что для индометацина характерны не только классический, но и альтернативные механизмы действия.

ФЭ: Является одним из наиболее мощных противовоспалительных средств. По эффективности противовоспалительного и антипиретического действия в ряде тестов он превосходит салицилаты.

Анальгетический эффект индометацина проявляется независимо от его противовоспалительного действия и связан исключительно с болью, обусловленной повреждением ткани или воспалительным процессом. При дисгормональных болевых синдромах (альгодисменорея) или болях сосудистого происхождения (мигрень, ишиас) он практически не оказывает анальгетического эффекта.

Показания к применению и режимы дозирования: Ввиду достаточно высокой токсичности и плохой переносимости индометацин в настоящее время рассматривается как лекарственное средство, которое следует применять только по специальным показаниям:

Незаращение боталлового протока у недоношенных новорожденных. У плода легкие не выполняют дыхательной функции, поэтому вся кровь, которая поступает из правого желудочка в малый круг кровообращения, не достигает легких, а по особому сосуду – боталловому протоку сбрасывается из легочного ствола прямо в аорту. Функционирование протока поддерживается высоким уровнем PgE2 в его клетках. Непосредственно перед родами у плода происходит инактивация части ЦОГ-1 эндотелия и уровень PgE2 снижается. После родов, когда ребенок совершает первый вдох, расправление легких сопровождается спадением стенок боталлового протока и его облитерацией. Если ребенок рождается недоношенным, то в его организме сохраняется высокая активность ЦОГ-1 и функционирование протока продолжается даже после родов. При этом формируется врожденный порок сердца – кровь из правых отделов сердца сбрасывается в аорту по протоку, не проходя через легкие и не обогащаясь кислородом. Введение индометацина таким новорожденным детям позволяет блокировать активность ЦОГ-1 и резко снизить синтез простагландинов. В итоге, у 80% детей удается добиться закрытия протока без проведения оперативного вмешательства. Обычно индометацин вводят в таких случаях внутривенно 0,2-0,3 мг/кг каждые 12-24 часа всего 2-3 инъекции. Если закрытия протока не произошло – дальнейшее консервативное лечение бесполезно и требуется рассмотреть вопрос о хирургическом вмешательстве.

Купирование острого приступа подагры. Индометацин применяют как альтернативу колхицину и фенилбутазону. Обычно назначают внутрь по 50-75 мг/сут в 2-3 приема. В тяжелых случаях первую дозу в 60 мг можно ввести внутримышечно.

Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева). Индометацин применяют обычно внутрь по 25 мг 3 раза в день. Максимально дозу можно увеличить до 150 мг/сут. При использовании препаратов продленного действия или суппозиториев индометацин назначают в 1-2 приема.

В расчете на противовоспалительное и анальгетическое действие индометацин применяют при сухих фибринозных перикардитах и плевритах, т.к. трение воспаленных листков перикарда или плевры причиняет таким пациентам мучительные боли при каждом сокращении сердца или вдохе. Режим дозирования такой же, как при спондилоартрите.

Хронические гломерулонефриты с нефротическим синдромом или протеинурией, но без артериальной гипертензии и олигоурии. Начинают прием по 25 мг 2 раза в сутки, каждые 4 дня повышая дозу на 25 мг доводят до 75 мг 2 раза в день. Лечение продолжают не менее 1-1½ месяца. Как только уровень протеинурии понизится в 10 раз по сравнению с исходным, дозу уменьшают на 25 мг/нед и постепенно доводят до 25-50 мг/сут продолжая прием на протяжении 4-5 месяцев.

Синдром Бартера. Это заболевание обусловлено сложным наследственным нарушением транспорта электролитов в почках. В результате происходит усиленное выведение с мочой ионов Na+, K+ и Cl, что сопровождается потерями жидкости и резким снижением объема циркулирующей крови. Компенсаторно у таких лиц активируется ренин-ангиотензиновая система: повышается концентрация ренина, ангиотензина II, альдостерона (но АД остается нормальным, поскольку объем циркулирующей крови резко понижен). Заболевание проявляется с раннего детства в виде задержки роста, общей слабости, нарушений сердечного ритма и умственной отсталости. Причина заболевания до конца не выяснена, но обнаружено, что у таких пациентов резко усилен синтез простагландинов в почках и нарушение их образования может оказать благоприятное действие на течение заболевания. Прием индометацина в дозе 1-2 мг/кг/сут обычно устраняет все симптомы заболвания (хотя гипокалиемия может сохраняться).

Дискоординация родовой деятельности и угроза преждевременного прерывания беременности. В данном случае прием индометацина позволяет подавить синтез простагландинов в миометрии и уменьшить тем самым их стимулирующее влияние на мышцы матки. Назначают внутрь по 25-50 мг/сут в 1-2 приема.

Симптоматическое лечение секреторной формы диареи при некоторых инфекционных заболеваниях (холера, сальмонеллез, ротавирусная инфекция) или карциноиде кишечника. Применение в этих случаях индометацина связано с тем, что PgE2 и PgF2a стимулируют секрецию воды в кишечнике. Индометацин подавляет продукцию этих простагландинов и оказывает тем самым антидиарейный эффект. Применяют внутрь по 25 мг не чаще 2 раз в день.

НЭ: Основным недостатком индометацина, несмотря на его высокую активность и эффективность является плохая переносимость – у 25-50% лиц он вызывает появление достаточно серьезных нежелательных эффектов:

Нейротоксические реакции: фронтальная головная боль (обусловлена отеком менингеальной оболочки), головокружение, светобоязнь, нарушение мышления, памяти, депрессия, бред и галлюцинации. Описаны случаи суицидальных попыток, обусловленные применением индометацина.

НПВС-гастропатия с наклонностью к развитию кровоточащих язв. При длительном применении препарата возможно развитие панкреатита, гепатита, язвенного колита.

«Аспириновая триада», кожные аллергические реакции.

Гематотоксическое действие: нейтропения, тромбоцитопения, апластическая анемия.

Индометацин нарушает продукцию простагландинов в почках. Это может повлечь за собой нарушение почечного кровотока и развитие канальцевого сосочкового некроза, значительно ослабить диуретический и гипотензивный эффекты мочегонных средств и ингибиторов АПФ. Описаны случаи развития гиперкалиемии, спровоцированные приемом индометацина. Следует помнить, что совместное применение индометацина и триамтерена (калий-сберегающий диуретик) может вызвать развитие острой почечной недостаточности.

ФВ: драже 25 мг, капсулы 25 и 50 мг, таблетки ретард по 75 мг, суппозитории 50 и 100 мг, раствор 3% в ампулах по 2 мл, мазь 5% в тубах по 30,0 г.

Сулиндак (Sulindac, Clinoril) МД: Сулиндак является сулиндакпролекарством (сульфоксидом). После приема внутрь, попадая в печень, сулиндак превращается в активный сульфид, который выделяется в кишечник с желчью и подвергается повторному всасыванию. Затем, с током крови сулиндак-сульфид поступает в очаг воспаления, где связывается с ЦОГ и обратимо блокирует ее, приводя к нарушению синтеза простагландинов.

ФЭ: по противовоспалительному и анальгетическому эффекту он примерно в 2 раза уступает индометацину, но в то же время значительно лучше переносится. В отличие от других НПВС оказывает минимальное влияние на функции почек, практически не нарушает в них продукцию простагландинов и ренальные эффекты этих соединений. Не снижает эффекта мочегонных средств и ингибиторов АПФ. Полагают, что данная особенность сулиндака связана с тем, что в почках он способен превращаться из активного сульфида вновь в неактивное пролекарство – сульфоксид.

Действие сулиндака после однократного применения сохраняется до 16-17 ч, это связано с энтерогепатической циркуляцией препарата.

Показания к применению и режимы дозирования. Сулиндак применяют в качестве анальгетического и противовоспалительного средства при ревматоидном артрите, остеоартрите, подагрическом артрите и других воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Обычно его назначают внутрь по 400 мг/сут в 1-2 приема.

НЭ: Для сулиндака характерны те же нежелательные эффекты, что для индометацина. Он менее гастро- и нейротоксичен, по сравнению с индометацином, но несколько превосходит его по гепатотоксичности. В редких случаях сулиндак способен вызывать кристаллурию, агранулоцитоз и кожные аллергические реакции (синдром эпидермального некролиза Стивенса-Джонсона и экссудативную эритему Лайелла).

ФВ: таблетки по 200 мг.

Производные гетероарилуксусной кислоты

Кеторолак (Ketorolac, Toradol, Ketrodol) МД: кеторолакПодобно прочим НПВС обратимо блокирует ЦОГ и нарушает синтез простагландинов.

ФЭ: Характеризуется мощным анальгетическим эффектом, который по своей выраженности сопоставим с эффектом опиоидных анальгетиков. При внутримышечном введении 30 мг кеторолака эквивалентны 12 мг морфина. Однако, в отличие от опиоидных анальгетиков, для него не характерны развитие лекарственной зависимости и другие эффекты, присущие морфину.

Антипиретический, противовоспалительный и антиагрегационный эффекты у кеторолака выражены весьма умеренно.

Показания для применения: Кеторолак используют для купирования болевого синдрома при почечной колике, травмах, невралгиях и послеоперационных болях, при выполнении болезненных медицинских вмешательств. Возможно применение кеторолака при боли у пациентов со злокачественными новообразованиями (особенно при костных метастазах). Применяют его внутрь по 10 мг через каждые 4-6 часов (максимальная доза 40 мг/сут), либо внутримышечно или внутривенно по 10-30 мг не более 3 раз в сутки.

Курсы лечения кеторолаком должны быть кратковременными – не более 7 дней, парентеральное введение более 2 суток не рекомендуется.

НЭ: Наиболее характерными нежелательными эффектами при его применении являются повышенная кровоточивость и нейротоксическое действие (сонливость, головокружение, головная боль). Может развиваться НПВС-гастропатия.

ФВ: таблетки по 10 мг, раствор 3% в ампулах по 1 мл

Производные пропионовой кислоты

Ибупрофен (Ibuprofen, Brufen, Nurofen, Solpaflex). ибупрофенМД: Подобно прочим НПВС обратимо блокирует активность ЦОГ и нарушает синтез простагландинов.

ФЭ: В высоких дозах (более 2400 мг/сут) он эквивалентен салицилатам по силе противовоспалительного эффекта. Однако, в практической медицине значительно чаще применяются более низкие дозы этого лекарственного средства, в которых у него над противовоспалительным преобладают анальгетический и жаропонижающий эффекты. После введения действие ибупрофена сохраняется до 8 часов.

ФК: Коммерческие препараты ибупрофена представляют собой рацемические смеси неактивного R- и активного S-изомеров. После абсорбции в кровь около 60% R-изомера медленно подвергается трансформации в активную S-форму. Ибупрофен способен избирательно накапливаться и длительно удерживаться в тканях суставов. При совместном применении с АСК эффект ибупрофена резко ослабевает. Это связано с конкуренцией между этими лекарствами за связь с транспортным белком и быстрое разрушение свободной формы ибупрофена в крови.

Показания для применения и режимы дозирования:

Как анальгетик и противовоспалительное средство при тяжелом течении ревматоидного артрита и остеоартрита внутрь по 400-600 мг 3-4 раза в день (препараты продленного действия по 600-1200 мг 2 раза в день);

Для лечения хронического гломерулонефрита (по тем же критериям, что и индометацин). Начальная доза составляет 200 мг 2 раза в день. В последующем дозу повышают на 200 мг каждые 4 дня и доводят до 600 мг 2 раза в день. После снижения протеинурии дозу ибупрофена доводят до 200-400 мг/сут и продолжают лечение еще 4-5 месяцев.

Для устранения болевого синдрома при альгодисменорее внутрь по 400-600 мг 3 раза в день;

В последнее время появились данные, которые указывают на эффективность ибупрофена при лечении муковисцидоза. Муковисцидоз (кистозный фиброз) – тяжелое наследственное заболевания, которое характеризуется генетическим дефектом белка хлоридного транспортера в тканях легких и поджелудочной железы. При этом у больного муковисцидозом нарушается работа бронхиальных желез и секреция панкреатического сока. Все это приводит к деструкции тканей легких и хронической диарее. Считают, что прием ибупрофена позволяет замедлить процесс деструкции тканей и больных. При лечении муковисцидоза ибупрофен используют в высоких дозах по 20-30 мг/кг (до 1600 мг на прием) 2 раза в день. Курс лечения составляет 4 года и более.

НЭ: Ибупрофен – одно из наиболее хорошо переносимых лекарственных средств. Развитие нежелательных эффектов при его приеме происходит достаточно редко и характеризуется теми же проявлениями, что и при использовании АСК. Крайне редко, возможно развитие угнетение кроветворения, подобное таковому при использовании фенилбутазона.

ФВ: драже 200 мг, табл. 400 и 600 мг в оболочке, капсулы ретард 300 мг, таблетки ретард 800 мг, гель 10% в тубах по 30,0 г.

Напроксен (Naproxen, Naprosyn). МД: Подобно другим напроксенНПВС напроксен обратимо блокирует ЦОГ и нарушает синтез простагландинов в зоне воспаления.

ФЭ: Напроксен относится к одним из наиболее часто применяемых НПВС. Обладает достаточно сильным анальгетическим и антипиретическим действием, а по противовоспалительной активности даже превосходит АСК и ибупрофен. Противовоспалительное действие напроксена развивается медленно и достигает максимума только через 2-4 недели регулярного приема.

Напроксен оказывает мощный антиагрегационный эффект – он на 95% блокирует синтез тромбоксана в тромбоцитах и на 88% тормозит их агрегацию. По антиагрегационному действию напроксен сопоставим со многими современными специфическими антиагрегационными лекарственными средствами.

Показания для применения и режимы дозирования: Напроксен применяют внутрь или ректально по 500-1000 мг/сут в 1-2 приема при лечении следующих состояний:

Ревматические заболевания (системные коллагенозы, остеоартриты и артрозы) в расчете на противовоспалительное действие.

В качестве анальгетика при послеоперационном болевом синдроме, болях после родов при альгодисменорее.

Острые и хронические гломерулонефриты.

НЭ: Напроксен имеет хорошую переносимость и нежелательные эффекты, которые возникают при его применении, в целом аналогичны таковым у ибупрофена, но развиваются значительно реже.

ФВ: таблетки и суппозитории по 250 и 500 мг, гель 10% в тубах по 20,0 г.

Производные эноликовой кислоты (пиразолидиндионы)

Фенилбутазон (Phenylbutazone, Butadione). МД: фенилбутазонподобно АСК блокирует синтез простагландинов, обратимо нарушая активность ЦОГ. По некоторым данным обладает способностью усиливать синтез эндогенных интерферонов в очаге воспаления.

ФВ: По противовоспалительному действию значительно превосходит салицилаты и приближается по величине эффекта к глюкокортикостероидным средствам. Однако, фенилбутазон обладает слабым анальгетическим эффектом и, практически не выраженным, антипиретическим действием.

Фенилбутазон усиливает экскрецию уратов из организма (урикозурическое действие) и приводит к значительному падению уровня мочевой кислоты в крови.

Фенилбутазон является системным ядом для вшей (употребление вшами в пищу крови людей, которые принимают фенилбутазон вызывает их гибель). Фенилбутазон оказывает прямое воздействие на канальцы нефрона и усиливает процессы реабсорбции ионов натрия и воды, приводя к появлению отеков.

Показания и режимы дозирования. В настоящее время фенилбутазон применяют исключительно как резервное НПВС, которое назначают только при неэффективности других средств этой группы, как правило коротким курсом (1-2 недели) в период обострения заболевания:

Купирование боли при подагрическом артрите и остром приступе подагры. Фенилбутазон по эффективности приближается к эталонному средству для лечения этих состояний – колхицину, но в то же время по сравнению с колхицином фенилбутазон значительно лучше переносится. Как правило, при остром приступе подагры доза фенилбутазона не должна превышать 2,0 г (обычно в первые 2 дня фенилбутазон назначают по 600 мг/сут, а в последующие 3 дня по 300 мг/сут).

Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева, заболевание при котором происходит воспаление связочно-суставного аппарата позвоночника в результате чего он неподвижно фиксируется в изогнутом состоянии), ревматоидный артрит. Лечение начинают с дозы 450-600 мг/сут в 3-4 приема, в последующем, переходят на прием поддерживающих доз по 150-300 мг/сут в 1-2 приема.

НЭ: Широкое применение фенилбутазона ограничивают его серъезные и достаточно частые нежелательные реакции (могут развиваться у »45% лиц, употребляющих фенилбутазон):

Фенилбутазон примерно на 50% увеличивает ОЦК в организме за счет задержки жидкости. Это приводит к появлению или увеличению отеков (иногда, ошибочно это принимают за обострение заболевания) и провоцированию хронической застойной сердечной недостаточности.

Гематотоксические реакции: проявляются в форме апластической (необратимой) анемии, агранулоцитоза. В связи с такими нежелательными эффектами у пациентов, которые принимают фенилбутазон необходимо каждые 7 дней выполнять контрольное исследование крови. Пациент должен знать, что при появлении признаков агранулоцитоза (повышение температуры, озноб, боли в горле, стоматит) или анемии (боли в эпигастральной области, необычные кровоподтеки, кровотечения, дегтеобразный стул) он должен немедленно прекратить прием данного лекарственного средства и обратиться к врачу.

НПВС-гастропатия, тошнота и рвота.

Фенилбутазон нарушает процесс поглощения йода щитовидной железой и при длительном приеме может спровоцировать гипотиреоз.

Аллергические реакции.

ФВ: таблетки по 150 мг, мазь 5% в тубах по 20,0 г.

Клофезон (Clofezone, Percluzone). Эквимолярное соединение фенилбутазона и клофексамида. Клофексамид обладает преимущественно анальгетическим и крайне слабо выраженным противовоспалительным эффектами. Т.о. клофексамид как бы дополняет действие фенилбутазона.

Считают, что клофезон несколько лучше переносится пациентами и нежелательные эффекты при его приеме развиваются значительно реже. Применяют его по тем же показаниям, что и фенилбутазон.

Режим дозирования: внутрь или ректально по 200-400 мг 2-3 раза в день, не более 10-14 дней.

ФВ: капсулы по 200 мг, суппозитории по 400 мг, мазь 8% в тубах по 20,0 г.

Производные эноликовой кислоты (оксикамы)

Пироксикам (Piroxicam, Feldene, Erason, Hotemin) пироксикамМД: Лекарственные средства из группы оксикамов характеризуются относительной селективностью в отношении изоформ ЦОГ. Они в большей степени нарушают функцию ЦОГ-2, по сравнению с ЦОГ-1. Подобно другим НПВС блокада фермента является обратимой и синтез простагландинов нарушается временно. Поскольку пироксикам в большей степени нарушает функцию ЦОГ-2 он подавляет выработку простагландинов в очаге воспаления и, в меньшей степени, нарушает продукцию «физиологических» простагландинов.

Полагают, что у пироксикама имеют место уникальные компоненты противовоспалительного механизма действия:

он снижает образование ревматоидного фактора – белка острой фазы воспаления, который относится к группе IgM;

увеличивает соотношение Th/Ts в пользу последних и, поэтому, способен подавить аутоиммунные реакции в области воспаленного органа или ткани.

ФЭ: По своему противовоспалительному эффекту пироксикам приближается к индометацину, а по анальгетическому – лишь незначительно уступает ему. Противовоспалительное действие лекарства развивается постепенно – в течение 1-2 недель постоянного приема (максимум эффекта достигается через 2-4 недели регулярного применения). После однократного применения действие пироксикама сохраняется в течение 24-40 часов (период полуэлиминации – 45-60 часов), такое длительное сохранение эффекта объясняют наличием у пироксикама механизма энтерогепатической циркуляции.

Переносимость пироксикама несколько лучше, чем при использовании АСК и индометацина.

Показания к применению и режимы дозирования. Как противовоспалительное средство пироксикам назначают длительными курсами при ревматоидном артрите, анкилозирующем  спондилите, остеоартрите и приступах подагрического артрита по 20 мг/сут в 1 прием.

Как анальгетик, его применяют короткими курсами при болях в послеоперационном периоде, посттравматическом болевом синдроме, при дисменорее, остром приступе подагры. В первые сутки его принимают в дозе 40 мг однократно, затем в течение 4-6 дней по 40 мг/сут в 1-2 приема.

НЭ: Пироксикам является одним из наиболее гастротоксичных НПВС (по некоторым данным в этом отношении он превосходит даже АСК). Достаточно редко прием пироксикама приводит к возникновению гематотоксических реакций (апластической анемии, тромбоцитопении), нефротоксических реакций, кожных аллергических реакций.

ФВ: таблетки и капсулы по 10 и 20 мг; суппозитории по 20 мг; раствор 2% в ампулах по 1 и 2 мл; гель 0,5% в тубах по 58,0 г.

Теноксикам (Tenoxicam) По своим фармакологическим теноксикамсвойствам и механизму действия аналогичен пироксикаму. Отличается от последнего лишь по 2 показателям:

  • Теноксикам крайне медленно выводится из организма (t½=60-75 ч), поэтому его действие после однократного применения сохраняется в течение 2 суток, а полный клинический эффект развивается только к концу 2-ой недели после применения.
  • Теноксикам менее гастротоксичен, чем пироксикам.

ФВ: таблетки, капсулы и суппозитории по 20 мг.

Некислотные производные пара-аминофенола

Парацетамол (Paracetamol, Acetaminophen, Panadol, Tylenol, Efferalgan) парацетамолЯвляется метаболитом ранее широко применявшегося лекарственного средства фенацетина. Фенацетин достаточно часто приводил к развитию нефрита («фенацетиновая почка»), обладал канцерогенным эффектом в отношении эпителия мочевого пузыря, поэтому его применение было запрещено практически повсеместно. Парацетамол лишен этих токсических свойств фенацетина.

МД: Парацетамол подобно другим НПВС обратимо блокирует ЦОГ и нарушает синтез простагландинов.

ФЭ: Парацетамол оказывает анальгетическое и антипиретическое действие, сопоставимое с действием АСК. Анальгетический эффект парацетамол связан, главным образом, с нарушением синтеза простагландинов в таламических ядрах ЦНС и нарушением простагландин-опосредованной передачи импульсов по волокнам ноцицептивной системы. В последнее время появились данные, что избирательность действия парацетамола на ЦНС связана с угнетением недавно открытой нейрональной изоформы ЦОГ-3, которая локализуется в ядрах ЦНС.

Парацетамол лишен противовоспалительного эффекта. Это обусловлено его инактивацией в очаге воспаления под влиянием перекиси кислорода и свободных радикалов, которые в изобилии образуются в очаге воспаления. Т.о. в зоне воспаления ЦОГ остается защищенной от действия парацетамола и противовоспалительный эффект не развивается.

Парацетамол не имеет антиагрегантного эффекта и может быть использован при лечении болевого синдрома у пациентов с нарушениями работы свертывающей системы крови (геморрагические диатезы, коагулопатии). Он не влияет на экскрецию уратов.

Показания к применению и режим дозирования: Широко используется как анальгетик и антипиретик, в первую очередь, у лиц с противопоказаниями к приему других НПВС: бронхиальной астмой, язвенной болезнью, дети с вирусными инфекциями. Как правило, его применяют при болевом синдроме малой и средней интенсивности (головная боль, миалгия, артралгия, послеоперационные боли), лихорадке инфекционного генеза. Обычные дозы составляют 500-1000 мг 4-6 раз в день (максимальная суточная доза не должна превышать 4,0 г/сут).

НЭ: Парацетамол является одним из самых безопасных НПВС. В отличие от салицилатов он не вызывает синдрома Рейе, не обладает гастротоксичностью и не влияет на агрегацию тромбоцитов. В отличие от производных эноликовых кислот (фенилбутазона) он не вызывает развития агранулоцитоза и апластической анемии. Крайне редко его прием сопровождается развитием аллергических реакций.

Наиболее серьезную проблему при лечении парацетамолом представляет его нефро- и гепатотоксическое действие:

Нефротоксическое действие. Было показано, что длительный прием парацетамола в дозе более 500 мг/сут (всего 1.000 и более таблеток в течение жизни) в 2 раза повышает риск развития тяжелой нефропатии, которая может заканчиваться хронической почечной недостаточностью.

Гепатотоксическое действие. Это действие связано с процессами метаболизма парацетамола в печени, который протекает по 3 независимым путям:

– Сульфатирование (конъюгация с остатком серной кислоты) до ацетаминофен-сульфата;

– Конъюгация с остатком глюкуроновой кислоты до ацетминофен-глюкуронида. В нормальных условиях, при использовании невысоких доз парацетамола эти 2 пути метаболизма обеспечивают элиминацию 95% лекарства.

– При использовании высоких суточных доз парацетамола или истощении запасов глюкуроновой кислоты и сульфатов он подвергается N-гидроксилированию цитохромом Р450 до N-ацетил-бензоиминохинона (N-АБИ), который весьма токсичен. Этот путь метаболизма в нормальных условиях не превышает 5% и образующийся N-АБИ нейтрализуется путем конъюгации с SH-глутатионом до парацетамол-меркаптопурата.

Если принимаемая доза парацетамола превышает 10,0 г/сут (или более 140 мг/кг/сут у детей), то запасов SH-глутатиона недостаточно для нейтрализации токсичного интермедианта парацетамола N-АБИ и он начинает повреждать белки гепатоцитов. У лиц с дефицитом SH-глутатиона (алкоголизм, гепатиты, прием лекарственных средств, индуцирующих цитохром Р450) токсический эффект способна оказать даже доза в 2,5-4,0 г/сут.

схема2Схема 2. Основные пути метаболизма парацетамола. Зеленым (по горизонтали) показаны безопасные пути метаболизма путем конъюгации. При использовании высоких доз парацетамола он начинает интенсивно метаболизироваться системой цитохромов до высокореакционноспособного интермедианта N-ацетил-бензоизохинона, который в дальнейшем конъюгирует с SH-глутатионом (безопасный путь) или белками печени (токсический путь).

Меры помощи при развитии этого осложнения включают следующие мероприятия:

Промывание желудка, применение активированного угля (20,0-30,0 г);

Внутривенное введение глюкозы 5-10% раствор 200-400 мл;

Применение N-ацетилцистеина (является антидотом: восстанавливает SH-группы глутатиона и устраняет его дефицит, при этом токсичный интермедиант парацетамола нейтрализуется). 20% раствор применяют внутривенно и внутрь: первая доза 140 мг/кг (0,7 мл/кг), затем по 70 мг/кг (0,35 мл/кг). Всего вводят 17 доз. Наиболее эффективным является лечение начатое в первые 10 часов после развития интоксикации. Если с момента интоксикации прошло более 36 часов лечение является неэффективным.

Витамин К1 (фитоменадион) 1-10 мг; при увеличении протромбинового индекса более 3,0 необходимо начать вливание нативной плазмы или концентрата факторов свертывания (1-2 единицы).

При лечении интоксикации противопоказано проведение форсированного диуреза, гемодиализа. Недопустимо использовать антигистаминные средства и глюкокортикостероиды.

ФВ: таблетки по 0,2 и 0,5 г; таблетки шипучие по 0,33 и 0,5 г; сироп 2,4% (120 мг/5 мл) и 4% (200 мг/5 мл) флаконы по 50 и 100 мл; суппозитории по 0,125; 0,25; 0,5 и 1,0;

Некислотные производные пиразолона

Метамизол (Metamizole, Dipyron, Analgin) МД: метамизолподобно прочим НПВС обратимо блокирует ЦОГ и нарушает продукцию простагландинов.

ФЭ: Несмотря на значительное структурное сходство с фенилбутазоном анальгин практически лишен противовоспалительного и урикозурического эффекта, но обладает выраженным и сильным анальгетическим и антипиретическим эффектами. Анальгетический эффект связан не столько с периферическими механизмами (нарушение синтеза простагландинов в очаге повреждения ткани), сколько с его центральным компонентом:

Метамизол очевидно нарушает синтез простагландинов в таламических ядрах ноцицептивной системы, где они обеспечивают передачу болевых импульсов. (По некоторым данным это обусловлено его высокой способностью блокировать нейрональную ЦОГ-3, подобно парацетамолу).

Метамизол вызывает выделение кинурениновой кислоты, которая блокирует NMDA- и АМРА-рецепторы глютаматергической системы нейрональной передачи, также участвующей в восприятии боли.

Метамизол способствует высвобождению эндорфина пресинаптическими волокнами антиноцицептивной системы.

Для метамизола характерно также слабое спазмолитическое действие.

Применение и режим дозирования. До 1970 г метамизол достаточно широко применялся как средство безрецептурного отпуска (ОТС-препарат). Однако, после публикации ряда сообщений о случаях летального агранулоцитоза у лиц, лечившихся метамизолом, его применение было запрещено более чем в 50 странах. В настоящее время его широко применяют только в странах т.н. «третьего мира».

В 1995 г в Швеции (одна из первых стран, которая выступила за запрещение использования метамизола) применение этого лекарства было вновь возобновлено, после публикации результатов исследования в котором было показано, что частота летального агранулоцитоза при использовании метамизола не превышает частоту летальных эпизодов, обусловленных гепатотоксическим эффектом парацетамола и значительно меньше, чем частота летальных кровотечений из ЖКТ при терапии салицилатами. Метамизол было решено использовать как средство строгого рецептурного отпуска у лиц с неэффективностью других НПВС при артралгиях, миалгиях, почечной и желчной колике, головной и зубной боли, болевом синдроме при панкреатите и ожогах. Возможно использование метамизола в качестве антипиретика при неэффективности других жаропонижающих средств.

Как правило, метамизол назначают внутрь по 0,5-1,0 г 3-4 раза в день, при остром болевом синдроме допускается введение 50% раствора по 2-5 мл каждые 6-12 часов. Широко распространено внутримышечное введение т.н. «литических смесей», представляющих собой смесь 50% раствора метамизола, 1% раствора дифенгидрамина (димедрола) и 2% раствора папаверина гидрохлорида в соотношении 2:1:2. Считают, что в данной комбинации происходит взаимное потенцирование компонентами анальгетического, спазмолитического и антипиретического эффектов.

НЭ: наиболее специфическими и частыми нежелательными эффектами метамизола являются гематологические осложнения (нарушение лейкопоэза, эритропоэза и тромбоцитопоэза), которые носят характер идиосинкразии и могут возникать как после длительного применения метамизола в больших дозах, так и после однократного введения его малой дозы. Иногда применение метамизола приводит к развитию интерстициального нефрита.

ФВ: таблетки по 500 мг, суппозитории по 100 мг, раствор 25 и 50% в ампулах по 1 и 2 мл, комбинированные лекарственные формы (баралгин, максиган, триган, пенталгин, темпалгин и др.)

Некислотные производные алканона

Набуметон (Nabumetone, Relafen) МД: Набуметон был набуметонодним из первых средств, которые обладали хотя и невысокой, но избирательной активностью в отношении ЦОГ-2. Он представляет собой пролекарство, которое в печени превращается в активный метаболит 6-метокси-2-нафтилацетат, выступающий в роли обратимого ингибитора ЦОГ.

Метаболит набуметона в 10 раз селективнее блокирует циклооксигеназу 2 типа, по сравнению с ЦОГ-1 изоформой. Поэтому набуметон нарушает выработку простагландинов в очаге воспаления без существенного воздействия на образование простагландинов необходимых для обеспечения физиологических функций организма.

ФЭ: Обладает достаточно хорошей противовоспалительной активностью, анальгетическим эффектом при хронических воспалительных процессах. При остром болевом синдроме эффект набуметона выражен значительно слабее. Такую особенность действия набуметона объясняют тем, что в восприятии острой боли принимают участие простагландины, синтезирующиеся не только при участии ЦОГ-2, но и ЦОГ-1 (на данную изоформу ЦОГ набуметон влияет в значительно меньшей степени).

Антипиретический эффект набуметона выражен крайне слабо, антиагрегационного эффекта он практически не оказывает.

Применение и режим дозирования: Набуметон применяют при равматоидном артрите и других ревматических заболеваниях, остеоартритах. Как правило его назначают по 1000 мг в один прием (при неэффективности возможно повышение дозы до 2000 мг/сут в 2 приема).

НЭ: Возникновение НПВС-гастропатии, гепато- и нефротоксического эффекта по сравнению с другими нестероидными средствами он провоцирует значительно реже. Считают, что это связано с сохранением физиологической продукции простагландинов под влиянием ЦОГ-1. При длительном приеме набуметона возможно появление кожной сыпи, диареи, связанной с раздражением кишечника, головокружения, головной боли и звона в ушах.

ФВ: таблетки по 500 и 750 мг.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 сульфонанилиды

Нимесулид (Nimesulide, Nimesil, Nise) Нимесулид нимесулидявляется одним из первых высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, который был создан в начале 90-х гг XX в.

МД: Полагают, что у нимесулида имеется несколько компонентов механизма действия:

В терапевтических дозах нимесулид угнетает преимущественно активность ЦОГ-2 и практически не влияет на ЦОГ-1. Избирательность действия нимесулида связана с тем, что его молекула имеет 2 участка, соединенных жестко под углом – сульфонанилидную часть (на рисунке расположена по горизонтали) и арильный остаток (на рисунке занимает вертикальное положение). Гидрофильный сульфонанилидный участок молекулы отвечает за блокирование бокового кармана ЦОГ-2, тогда как липофильный арильный участок занимает основной гидрофобный канал фермента. В связи с тем, что ЦОГ-1 не имеет бокового кармана молекула нимесулида не способна занять узкий гидрофобный канал фермента – выступающая под углом сульфонанилидная часть молекулы мешает проникновению нимесулида в фермент.

Нимесулид способен снижать активность 5-ЛОГ – фермента, который обеспечивает синтез лейкотриенов из арахидоновой кислоты. Таким образом, под влиянием нимесулида нарушается одновременно как циклооксигеназный, так и липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты. Лейкотриены являются очень мощными хемоатрактантами – они привлекают нейтрофилы в очаг воспаления и обеспечивают процесс их активации. Поскольку уровень лейкотриенов в очаге воспаления понижается, поступление нейтрофилов в него замедляется, они остаются неактивными и не способны выделять вещества, отвечающие за повреждение воспаленных тканей.

Нимесулид обладает способностью подавлять генерацию пероксидных радикалов нейтрофилами и нейтрализовать уже образованные радикалы. Как правило, в очаге воспаления, клетки иммунной системы под влиянием антигенов тканей и микроорганизмов подвергаются «кислородному взрыву» – они начинают интенсивно генерировать супероксидные и гидроксидные радикалы, которые выделяются в очаг воспаления и повреждают окружающие ткани. Благодаря подавлению «кислородного взрыва» нимесулид значительно ослабляет воспалительную деструкцию тканей.

Подавляет синтез и выделение мощных провоспалительных цитокинов – фактора активации тромбоцитов (ФАТ) и ФНОa.

ФК: После приема внутрь нимесулид хорошо всасывается. В крови циркулирует, в основном, в связанном с белком состоянии (до 99%), поэтому при совместном применении с другими лекарственными средствами он способен вытеснять их из связи с белком и повышать концентрацию в крови свободной фракции этих лекарств. Период полуэлиминации нимесулида составляет 2-3 часа, но при этом в процессе метаболизма в печени 25% нимесулида превращается в фармакологически активный метаболит гидроксинимесулид. Пища замедляет скорость, но не влияет на степень абсорбции нимесулида.

ФЭ: Для нимесулида характерно противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетическое действие. В связи с тем, что нимесулид относительно селективен в отношении ЦОГ-2, которая играет важную роль в восприятии хронической боли, он хорошо устраняет длительно существующие болевые синдромы (например, боли при ревматических поражениях суставов), но значительно менее эффективен при острых болях, которые развиваются при участии ЦОГ-1 (например, головные боли, менструальные боли).

Нимесулид не оказывает существенного влияния на функции тромбоцитов и не способен оказывать антиагрегантное действие. Это связывают с тем, что в синтезе ТхА2 (проагреганта) основную роль играет ЦОГ-1, а не ЦОГ-2.

Необходимость создания НПВС лишенного антиагрегантного действия была одной из причин, побудивших синтезировать селективные ингибиторы ЦОГ-2. Считалось, что эти средства будут весьма полезны при лечении воспалительных процессов у лиц с патологией свертывающей системы крови. К сожалению, на практике все оказалось не так однозначно: применение нимесулида не сопровождалось снижением свертывающей способности крови и развитием кровотечений, но приводило к незначительному увеличению числа тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда). В настоящее время феномен усиления свертывающей активности крови под влиянием нимесулида объясняют тем, что при синтезе простациклина PgI2 большую роль играет именно ЦОГ-2 (а не ЦОГ-1). Поэтому, угнетение активности ЦОГ-2 приводит к тому, что синтез в эндотелии антиагреганта простациклина падает и в то же время синтез тромбоксана ЦОГ-1 в тромбоцитах не страдает и его малейшее повышение способно спровоцировать тромбоз.

Показания для применения и режим дозирования:

Хронические воспалительные процессы опорно-двигательного аппарата, ревматоидный артрит, остеоартриты, бурситы, тендиниты, остеоартрозы.

Как анальгетическое средство при болях в послеоперационном периоде.

Применяют нимесулид внутрь по 100 мг 2 раза в день.

НЭ: В связи с тем, что нимесулид относительно селективен в отношении ЦОГ-2 он практически не изменяет синтез простагландинов ЦОГ-1 и не нарушает их физиологические функции: он крайне редко вызывает гастротоксические эффекты (образование язв и эрозий в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки). Однако, надежды на то, что лекарство не будет оказывать влияние на ренальные (почечные) эффекты простагландинов не оправдались.

В настоящее время четко показано, что при синтезе простагландинов в почках функционирует как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 (функции которой нимесулид способен нарушать). Прием нимесулида (особенно совместно с петлевыми диуретиками) приводит к развитию острого тубуло-интерстициального нефрита, канальцевого некроза почек и даже острой почечной недостаточности. Вследствие такого негативного влияния на функцию почек нимесулид был запрещен для клинического применения в США, а новый сульфонанилид – флосулид был отозван фирмой-производителем с III фазы клинических испытаний. В Европе прием нимесулида разрешен, так как несмотря на нефротоксическое действие этот серьезный нежелательный эффект проявляется достаточно редко.

ФВ: гранулы д/суспензии оральной 100 мг в пакетиках, таблетки 100 мг, таблетки диспергируемые 50 мг, суспензия 50 мг/5 мл (1%) флаконы по 60 мл, гель 1% в тубах по 20,0.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 диарилсульфоны

Целекоксиб (Celecoxib, Celebrex) Целекоксиб был целекоксибсоздан в 90-е годы XX века и дал начало целому классу высокоспецифических ингибиторов ЦОГ-2 – «коксибов».

МД: Целекоксиб в 375 раз избирательнее блокирует ЦОГ-2, по сравнению с ЦОГ-1 изоформой фермента. Полагают, что это связано с наличием в молекуле целекоксиба 2 участков, жестко фиксированных под углом: полярная сульфонанилидная группа молекулы блокирует гидрофильный боковой карман ЦОГ-2, а арилпиразольная часть молекулы при этом занимает основной гидрофобный канал фермента. В связи с тем, что молекула ЦОГ-1 не имеет гидрофильного бокового кармана целекоксиб не способен плотно войти в активный центр фермента и связь лекарства с ЦОГ-1 достаточно непрочная. Она реализуется только при приеме высоких доз целекоксиба (блокада ЦОГ-2 развивается уже при назначении целекоксиба в дозе 0,2 мг/кг или 150-200 мг/сут, тогда как для блокады ЦОГ-1 требуется доза 200 мг/кг или около 14000 мг/сут).

ФК: Целекоксиб обладает очень низкой растворимостью в воде, поэтому создать парентеральную форму лекарства чрезвычайно сложно. При пероральном приеме биодоступность целекоксиба составляет около 75%, прием пищи может снизить скорость абсорбции на 20-30%, но биодоступность при этом становится полнее и возрастает на 7-20%. В крови целекоксиб на 97% связан с белками крови. После однократного приема в дозе 200 мг величина максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 1500 нг/мл и в 5 раз превосходит границу минимального терапевтического уровня (300 нг/мл). Поскольку период полуэлиминации лекарства составляет 10-12 ч, снижение концентрации до минимального терапевтического уровня происходит за время чуть более 2t½, т.е. прием целекоксиба можно проводить 1 раз в день.

Метаболизм целекоксиба протекает в печени (>90%) вtselekoksib основном за счет изоформы цитохрома Р4502С9. Данный цитохром не принимает участия в метаболизме подавляющего большинства лекарств (например, аминогликозидов, антиконвульсантов и пероральных сахаропонижающих средств), поэтому при лечении целекоксибом не требуется коррекции дозы лекарств, которые принимаются совместно с ним.

ФЭ: Для целекоксиба характерны выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты. По своей эффективности целекоксиб в дозе 100-400 мг/сут не уступает АСК, напроксену и диклофенаку. Интересно отметить, что противовоспалительный и анальгетический эффекты лекарства не носят дозозависимого характера. При использовании в дозе менее 100 мг/сут эффект лекарства отсутствует, в диапазоне доз от 100 до 400 мг/сут он возникает, но дальнейшее повышение дозы с 400 мг/сут до 1200 мг/сут практически не приводит к усилению эффекта.

Поскольку целекоксиб практически не влияет на ЦОГ-1, он не изменяет агрегацию тромбоцитов и не приводит к развитию дезагрегантного действия.

Показания к применению и режимы дозирования: Целекоксиб применяют для лечения хронических воспалительных поражений органов опорно-двигательного аппарата:

остеоартроз – по 100-400 мг/сут в 1 прием;

ревматоидный артрит – по 200-800 мг/сут в 1-2 приема.

Поскольку имеются теоретические предпосылки возможного участия ЦОГ-2 в процессах канцерогенеза в области колоректальной зоны, развитии болезни Альцгеймера, то некоторые авторы рассматривают целекоксиб как перспективное средство для профилактики этих заболеваний у лиц старшей возрастной группы.

НЭ: Вследствие высокой селективности в отношении ЦОГ-2 и сохранении нормального функционирования физиологической изоформы ЦОГ-1 целекоксиб считают более безопасным НПВС, по сравнению с неселективными ингибиторами ЦОГ.

Целекоксиб реже вызывает образование язвенных дефектов на слизистой оболочке ЖКТ, не приводит к развитию кровотечений вследствие снижения агрегации тромбоцитов и не оказывает токолитического действия (не снижает тонус миометрия). У лиц с артериальной гипертензией его прием не сопровождается дестабилизацией давления.

Однако, первоначальные надежды на полную безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2 и самого целекоксиба в целом не оправдались. В настоящее время установлено, что его прием сопровождается возникновением следующих нежелательных эффектов:

Как уже упоминалось ранее, целекоксиб не вызывает развитие язвенного поражения слизистых ЖКТ, но он задерживает процесс заживления уже существующих язвенных дефектов. Полагают, что это связано с тем, что контроль над процессами репарации и митоза эпителия ЖКТ осуществляют простагландины, которые образуются под влиянием ЦОГ-2.

Сульфонанилидная группа целекоксиба способна вызывать кожные аллергические реакции и перекрестную сенсибилизацию к сульфаниламидным средствам и пероральным сахаропонижающим лекарствам из группы производных сульфонилмочевины.

У 1% людей, которые длительно принимали целекоксиб развивалась острая почечная недостаточность.

Для целекоксиба, также как и для нимесулида в исследовании CLASS (2000 г.) была доказана способность индуцировать развитие тромбозов. Как полагают, это обусловлено тем, что синтез тромбоксана А2 контролируется преимущественно ЦОГ-1, а синтез простациклина – ЦОГ-2. Поэтому, на фоне блокады ЦОГ-2 в организме может возникнуть преобладание уровня тромбоксана над простациклином и агрегация тромбоцитов будет возрастать, вплоть до развития нефатального инфаркта миокарда.

Следует отметить, впрочем, что более поздние исследования, выполнявшиеся в 2002 г, не подтвердили выводов исследования CLASS. Поэтому, вопрос о влиянии целекоксиба на гемостаз остается до настоящего времени открытым.

Прием целекоксиба у женщин приводит к развитию обратимого бесплодия (частота которого была в 2 раза выше, чем в контрольной популяции женщин, не принимавших ингибиторы ЦОГ-2).

ФВ: капсулы по 100 и 200 мг.

Рофекоксиб (Rofecoxib, Vioxx) Также как и целекоксиб рофекоксиботносится к мощным селективным ингибиторам ЦОГ-2. Механизм действия рофекоксиба аналогичен таковому у целекоксиба, но роль блокатора гидрофобного основного канала у него выполняет арилфуранозная часть молекулы.

ФК: Рофекоксиб хорошо абсорбируется из ЖКТ, но при повышении дозы его абсорбция падает. Как полагают, это связано с особенностями растворения лекарства. В отличие от целекоксиба он хуже связывается с белком (»87%), но тем не менее его период полуэлиминации больше, чем у целекоксиба и составляет около 17 часов (поэтому рофекоксиб можно назначать 1 раз в сутки). Метаболизм рофекоксиба протекает при участии изоформы цитохрома Р4503А4, которая активно окисляет лекарство как в печени, так и в стенке кишечника.

ФЭ: Рофекоксиб обладает хорошо выраженным анальгетическим, противовоспалительным и антипиретическим эффектами. При этом, подобно другим селективным ингибиторам ЦОГ-2 он лишен антиагрегантной активности.

Применение и дозирование: Рофекоксиб используют для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита в дозе 25 мг/сут однократно.

НЭ: В целом нежелательные эффекты рофекоксиба аналогичны эффектам целекоксиба.

ФВ: таблетки по 12,5 и 25 мг.

Скачать лекцию: НПВС.doc

Комментарии:

Comments are closed.

facebook comments:

СПИСОК ЛЕКЦИЙ