Элиминация ЛС. Часть 1

Valery P.
мая 21, 2014
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...
9349 Views
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...

Элиминация (лат. elimino, eliminatum— выносить за порог, удалять) — это удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.

Лекарственные средства элиминируются только из центральной камеры. Лекарства, находящиеся в периферической камере, предварительно транспортируются в центральную камеру, а затем подвергаются элиминации.

Элиминация лекарственных средств из плазмы крови происходит согласно экспоненциальной кинетике первого порядка — выводится постоянная часть от концентрации за единицу времени. При работе систем элиминации в условиях насыщения возникает кинетика нулевого порядка — выводится постоянное количество препарата за единицу времени.

Элиминацию лекарственных средств характеризует ряд фармакокинетических параметров:

  • константа скорости элиминации — часть от концентрации в крови, удаляемая за единицу времени (вычисляется в %);
  • период полуэлиминации — время, за которое концентрация в крови снижается наполовину (Т1/2);
  • клиренс (англ. clearance— очищение) — объем жидких сред организма, освобождающихся от лекарственных средств в результате биотрансформации, выведения с желчью и мочой (вычисляется в мл/мин/кг).

Различают печеночный (метаболический, желчный) и почечный клиренсы. Например, у циметидина — противогистаминного средства, применяемого для терапии язвенной болезни, почечный клиренс равен 600 мл/мин, метаболический — 200 мл/мин, желчный — 10 мл/мин. Клиренс зависит от состояния ферментных систем печени и интенсивности печеночного кровотока. Для элиминации препарата с быстрым метаболизмом в печени — местного анестетика лидокаина — основное значение имеет печеночный кровоток, для элиминации антипсихотических средств группы фенотиазина — активность ферментных систем детоксикации.

При повторном применении лекарственных средств в биофазе циторецепторов создается равновесное состояние, когда количество поступающего препарата равно количеству элиминируемого. При равновесном состоянии концентрация колеблется в небольших пределах, а фармакологические эффекты проявляются в полной мере. Чем короче период полуэлиминации, тем скорее достигается равновесная концентрация и тем больше разница между максимальной и минимальной концентрациями. Обычно равновесное состояние наступает через 3 — 5 периодов полуэлиминации.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Биотрансформация представляет собой метаболические превращения лекарственных средств. В большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные, чем исходные лекарственные средства. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают высокой растворимостью в воде, меньше подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведение с желчью в кишечник и повторное всасывание в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах. Без биотрансформации одна терапевтическая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться в организме 100 лет.

Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специфических ферментов, осуществляющих метаболизм их эндогенных аналогов. Ксенобиотики используют для метаболизма ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии цитохрома Р- 450. Его предшественник появился у бактерий 1,5 млрд лет тому назад. После расхождения путей эволюции растений и животных 1,2 млрд лет тому назад у животных возникли изоферменты цитохрома Р-450 3 и 4 для обезвреживания токсических веществ растений. Выход жизни из моря на сушу 400 млн лет тому назад сопровождался появлением большого числа новых видов растений, часть которых образовывала неизвестные ранее токсические продукты. У животных для безопасного питания этими растениями сформировались изоферменты 1 и 2.

Биотрансформация ксенобиотиков происходит в печени (90 — 95 %), слизистой оболочке тонкого кишечника, почках, легких, коже, крови. Наиболее изучены процессы биотрансформации на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени. Опыты показали, что при гомогенизации и ультрацентрифугировании клеток канальцы ЭПР разрываются и превращаются в функционально активные фрагменты — микросомы. Реакции биотрансформации протекают также в ядре, цитозоле, митохондриях, на плазматической мембране.

Процессы биотрансформации разделяют на две фазы. В реакциях первой фазы — метаболической трансформации — молекулы лекарственных средств подвергаются окислению, восстановлению или гидролизу. Большинство лекарственных средств преобразуется в неактивные метаболиты, но также могут появляться активные и токсические производные (табл. 6). В редких случаях изменяется характер фармакологической активности (антидепрессант ипрониазид превращается в противотуберкулезное средство изониазид). Во второй фазе — реакциях конъюгации — лекарственные средства присоединяют ковалентной связью полярные фрагменты с образованием неактивных продуктов. Для реакций конъюгации необходима энергия.

 

Таблица Активные метаболиты лекарственных средств

Лекарственное средство Активный метаболит
Амитриптилин Нортриптилин
Анаприлин (пропранолол) Гидроксипропранолол
Бутадион (фенилбутазон) Оксифенилбутазон
Дигитоксин Дигоксин
Имипрамин Дезипрамин
Кислота ацетилсалициловая Кислота салициловая
Кодеин Морфин
Кортизон Г идрокортизон
Метилдопа Метилнорадреналин
Новокаинамид N-ацетилновокаинамид
Сибазон (диазепам) Нордазепам, оксазепам
Теофиллин Кофеин
Хлозепид (хлордиазепоксид) Деметилхлордиазепо ксид, нордазепам, оксазепам

 

Реакции метаболической трансформации

Окисление

В ЭПР функционируют НАДФ-Н- и НАД-Н-зависимые дыхательные цепи. В НАДФ»Н-зависимой системе терминальным переносчиком электронов является цитохром Р-450 — мембраносвязанный липофильный фермент группы многоцелевых монооксигеназ2, гемопротеин, состоящий из белка и системы порфирина с трехвалентным железом. буква Р в названии происходит от слова пигмент, число 450 означает, что восстановленный, связанный с окисью углерода цитохром максимально поглощает свет с длиной волны 450 нм.

Цитохром Р-450 глубоко погружен в липидный бислой мембраны ЭПР и функционирует совместно с НАДФ-Н-зависимой цитохром     Р-450-редуктазой      (коферменты —

флавинадениндинуклеотид и флавинаденин-мононуклеотид). Соотношение количества молекул цитохрома Р-450 и редуктазы составляет 10:1. Активный центр этих ферментов ориентирован на цитоплазматическую поверхность ЭПР. Цикл окисления лекарственных средств при участии цитохрома Р-450 состоит из следующих реакций (рис. 1):

  • окисленный цитохром Р-450 присоединяет лекарственное средство;
  • бинарный комплекс цитохром — лекарство восстанавливается цитохром Р-450-редуктазой, используя электрон НАДФ-Н;
  • восстановленный комплекс цитохром Р-450 — лекарство связывается с молекулярным (триплетным) кислородом;
  • происходит активация кислорода электроном НАДФ-Н (триплетный кислород становится синглетным);

на финальном этапе один атом кислорода включается в молекулу окисляемого лекарственного средства, второй — включается в молекулу воды;

l3-1    l3-2

Рис. Механизм окисления лекарств                       Рис. Изоферменты цитохрома Р-450

НАД-Н-зависимая электрон-транспортная цепь включает цитохром b5,НАД-Н-цитохром b5редуктазу и стероид-КоА-десатуразу. Гемсодержащий фермент цитохром b5представляет собой двухдоменный белок. Глобулярный цитозольный домен связывается с редуктазой, короткая спирализованная гидрофобная цепь погружена в мембрану ЭПР. Электроны от НАД-Н переносятся редуктазой на окисленное железо цитохрома bs.Стероил-Ко^-десатураза катализирует образование двойных связей в жирных кислотах.

Суперсемейство цитохромов Р-450 поражает своими почти неограниченными метаболическими возможностями. Оно включает более 1000 клонированных вариантов, способных катализировать около 60 типов энзиматических реакций с тысячами потенциальных субстратов. В клетках человека обнаружено 17 семейств цитохрома Р-450, разделенных на 39 подсемейств. Изоферменты обозначаются следующим образом: первая цифра обозначает семейство, затем латинская буква указывает на подсемейство, последняя цифра соответствует конкретному изоферменту. В молекулах изоферментов одного семейства идентичны более 40 % аминокислот, в молекулах одного подсемейства — более 55 %.

Метод фенотипирования позволяет установить субстратную специфичность изоферментов цитохрома Р-450 по соотношению концентраций неизмененного вещества и его метаболитов в крови. Методом генотипирования с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) изоферменты идентифицируют по их генам, так как каждый изофермент кодируется одним из 53 генов, локализованных в разных локусах хромосом. Большинство реакций катализируют изоферменты цитохрома Р-450 семейств 1, 2 и 3 (рис. 2, табл. 7).

Реакция окисления ксенобиотиков при участии цитохрома Р-450 расщепляется с образованием свободных радикалов кислорода и токсических промежуточных продуктов (эпоксиды, N-, S-окиси, альдегиды). свободные радикалы и активные интермедиаты, инициируя перекисное окисление мембранных липидов, вызывают некроз клеток, появление неоантигенов, тератогенный, эмбриотоксический эффекты, мутации, канцерогенез и ускорение старения. По этой причине не существует абсолютно безвредных ксенобиотиков.

Токсические продукты биотрансформации обезвреживаются конъюгацией с восстановленным глутатионом и ковалентным связыванием с альбуминами. Повреждение молекулы альбумина не опасно для организма, так как этот белок синтезируется в печени со скоростью 10 — 16г в сут. и присутствует в высоких концентрациях в ЭПР.

Ксенобиотики в процессе окисления могут разрушать цитохром Р-450. Такие вещества получили название «суицидные субстраты». Свойствами «суицидных субстратов» обладают четыреххлористый углерод, фторотан, парацетамол, преобразуемые цитохромом Р-450 в свободные радикалы. Их эффект можно рассматривать не только как токсический, но и как защитный — элиминируются молекулы цитохрома Р-450, генерирующие реакционноспособные метаболиты.

Восстановление

Реакции восстановления характерны для альдегидов, кетонов и карбоновых кислот. В ряде случаев восстановление и окисление катализируются одним и тем же ферментом и являются обратимыми (восстановление — окисление продукта метаболизма спирта этилового — уксусного альдегида). Восстанавливаются окисленные метаболиты лекарственных средств — кетоны и карбоновые кислоты (фенамин превращается в фенилизопропанол через стадию фенилацетона).

Ароматические соединения, содержащие нитрогруппу, подвергаются в анаэробных условиях нитроредукции. Промежуточные продукты этой реакции — нитрозо- и гидроксиламиносоединения. В печени функционируют микросомальная и цитоплазматическая нитроредуктазы, в кишечнике — бактериальная нитроредуктаза.

Лекарственные средства с азогруппой восстанавливаются в первичные амины в микросомах печени и кишечной микрофлорой, например, салазопиридазин, применяемый для терапии неспецифического язвенного колита, расщепляется по азосвязи с освобождением сульфапиридазина и кислоты 5- аминосалициловой.

Гидролиз

Гидролиз необходим для биотрансформации лекарственных средств, имеющих строение сложных эфиров и замещенных амидов. Происходит в цитозоле и ЭПР эпителия кишечника и гепатоцитов, а также в крови при участии эстераз и амидаз. При гидролизе молекулы лекарственных средств распадаются на фрагменты, один из которых — кислотный или спиртовый — может проявлять фармакологическую активность.

В медицине используют пролекарства, активируемые гидролазами организма, например, левомицетина стеарат, не обладающий горьким вкусом левомицетина, в кишечнике освобождает активный антибиотик.

Растворимый препарат для инъекций левомицетина сукцинат образует левомицетин под влиянием гидролаз тканей.

Таблица 8. Изоферменты УДФ-глюкуронилтрансферазы, их субстраты, локализация генов изоферментов

Изоферменты Субстраты Локализация генов
хромосома локус
UGT1A1 Билирубин, бупренорфин 1 1q21-q23
UGT1A2P
UGT1A3
UGT1A4 Имипрамин, амитриптилин, доксепин, хлорпромазин, ламотриджин, ципрогептадин, кетотифен
UGT1A5
UGT1A6 Парацетамол, ибупрофен, буметанид, вальпроаты, фенол
UGT1A8 Пропофол
UGT12B4 Хиодезоксихолевая кислота 4 4q13
UGT12B7 Морфин, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен, оксазепам
UGT12B8 Андростендиол
UGT12B9
UGT12B10
UGT12B11
UGT12B15

 

Конъюгация

Наибольшее значение имеет глюкуронирование — присоединение активированной уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к алифатическим, ароматическим спиртам, карбоновым кислотам, веществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой. Глюкуронирование катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза. Этот фермент функционирует в ЭПР и цитозоле клеток печени, почек, кишечника, кожи. Семейство глюкуронилтрансфераз включает более 20 изоферментов.

О-, N- и S-глюкурониды хорошо растворяются в воде и подвергаются экскреции с мочой и желчью. Глюкурониды, экскретируемые с желчью, в кишечнике под влиянием фермента бактерий Р- глюкуронидазы превращаются в исходные липофильные вещества и повторно всасываются в кровь, что дает начало энтерогепатической циркуляции (сердечные гликозиды наперстянки, левомицетин).

Сульфатирование представляет собой перенос неорганического сульфата от 3′-фосфоаденозил-5′-фосфосульфата на гидроксил алифатических спиртов и фенолов при участии фермента цитозоля — сульфотрансферазы.

Некоторые лекарственные средства в малых дозах образуют сульфоконъюгаты, в больших дозах — глюкурониды.

При ацетилированш уксусная кислота ацетилкоэнзима А присоединяется к аминам, гидразинам, сульфаниламидам. Реакция катализируется ацетилтрансферазой цитозоля клеток. Ацетилированные метаболиты плохо растворяются в воде и элиминируются медленно.

Метилирование — перенос метила от S-аденозилметионина на лекарственное средство под влиянием метилтрансферазы. Это единственная реакция, которая не сопровождается образованием полярных метаболитов.

В последнее время установлено, что в реакциях конъюгации могут появляться токсические метаболиты — N-сульфоэфиры, N-ацетоксиариламины. Они алкилируют ДНК и вызывают мутагенез и канцерогенез.

Примеры реакций биотрансформации ксенобиотиков приведены в табл. 9.

Индивидуальные особенности биотрансформации

Особенностью человека является относительно раннее появление в онтогенезе ферментных систем, обеспечивающих метаболизм лекарственных средств. Система ферментов печени начинает функционировать в гестационном периоде (6 — 8-я нед. развития). Биотрансформацию осуществляет также плацента.

К моменту рождения в печени могут окисляться многие химические соединения. Однако активность ферментов биотрансформации у новорожденных составляет только 20 — 80% активности у взрослых. Так, скорость гидроксилирования анилина и деметилирования морфина достигает 30 — 40% скорости, регистрируемой у взрослых. Конъюгация с глюкуроновой и серной кислотами полностью развивается только к концу первого года жизни ребенка.

У новорожденных отмечаются качественные отличия в характере биотрансформации. Функционирует атипичный изофермент цитохрома Р-450 ЗА7, преобладают реакции метилирования (теофиллин превращается в кофеин).

В пожилом возрасте метаболическая трансформация лекарственных средств (анаприлин, транквилизаторы, антидепрессанты) замедляется вследствие снижения на 18 — 25 % массы паренхимы печени, перестройки ее структуры, накопления в гепатоцитах липофусцина, ухудшения печеночного кровотока, уменьшения активности цитохрома Р-450. Реакции глюкуронивания обычно не нарушаются. Возможно качественное изменение реакций биотрансформации у пожилых людей. Известно, что у лиц молодого возраста преобладает ацетилирование изониазида, а у пожилых людей — окисление.

У женщин выше, чем у мужчин, активность цитохрома Р-450 ЗА4 печени, поэтому значительно быстрее происходит элиминация субстратов этого изофермента — эритромицина, верапамила и мидазолама. Эстрогены ингибируют активность цитохромов Р-450 1А2 и 2D6,что замедляет инактивацию нейролептика клозапина и антидепрессанта нортриптилина. В печени женщин медленнее протекает конъюгация салициловой кислоты с глицином.

При беременности биотрансформация ряда лекарственных средств (дифенин, гидрокортизон) замедляется, так как гормоны прогестерон и прегнандиол ингибируют цитохром Р-450 и глюкуронилтрансферазу (следует учитывать пониженное содержание альбуминов в крови беременных, увеличение у них объема распределения лекарств, усиление почечной экскреции).

При голодании окисление лекарственных средств тормозится, так как возникает дефицит цитохрома Р-450 и микросомальных белков, изменяется структура ЭПР печени. Напротив, реакции глюкуронирования при безбелковой диете усиливаются. Недостаток в пищевом рационе липотропных веществ — метионина, холина, цианокобаламина сопровождается угнетением биотрансформации из-за ожирения печени. Ненасыщенные жирные кислоты, витамины А, В i, С и E стимулируют биотрансформацию. Углеводы повышают глюкуронирование, серосодержащие аминокислоты — сульфатирование.

В составе табачного дыма индукторами метаболизма являются кадмий и полициклические углеводороды (повышают активность цитохрома Р-450 1А1 легких и 1А2 печени), ингибиторами — окись углерода, акролеин и синильная кислота.

Существенное нарушение биотрансформации возникает при патологии печени. У больных гепатитом и циррозом уменьшается активность цитохрома Р-450 и систем конъюгации, ухудшается белковосинтетическая функция печени, формируются портокавальные анастомозы (между воротной и нижней полой венами).

Возможны индивидуальные колебания скорости биотрансформации, обусловленные генетическими различиями активности ферментов. Наибольшим полиморфизмом обладают изоферменты цитохрома P-450           1A2,2C19,2D6. Мутация изофермента цитохромаP-4502D6тормозит детоксикациюпсихотропных и противоаритмических средств. Хорошо известны ситуации, когда проявляются различия активности ацетилтрансферазы. При лечении туберкулеза изониазидом (гидразид изоникотиновой кислоты) у части больных не появляются побочный эффекты, другие пациенты жалуются на головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, боль за грудиной, раздражительность, бессонницу, тахикардию, полиневрит. Побочное действие изониазида связано с тем, что его доза оказалась завышенной вследствие недостаточного ацетилирования в печени.

Различают медленных, средних и быстрых инактиваторов изониазида. Скорость ацетилирования мало сказывается на результатах лечения туберкулеза, но отражается на выраженности побочных эффектов. Медленным инактиваторам изониазид назначают в уменьшенной дозе, в комбинации с витамином В.

Регистрируется корреляция между медленным ацетилированием и заболеванием раком мочевого пузыря, между быстрым ацетилированием и развитием рака прямой кишки. Это объясняется тем, что ароматические амины подвергаются конъюгации с образованием N-глюкуронидов. Конъюгаты транспортируются в прямую кишку, где гидролизуются p-глюкуронидазой до N-гидроксисоединений. Последние в эпителии прямой кишки вступают в реакцию О-ацетилирования с образованием N- ацетоксиариламинов, способных повреждать ДНК через стадию нитрениевых ионов.

Различия в скорости ацетилирования установлены для противоаритмического средства новокаинамида, вазодилататора апрессина. Соотношение людей с различной активностью ацетилтранферазы неодинаково в этнических группах населения. Медленными инактиваторами изониазида являются 5 % эскимосов, 45% американцев, 50%жителей Западной Европы и Индии, 5 — 10% японцев.

Комментарии:

facebook comments:

СПИСОК ЛЕКЦИЙ