Средства, применяемые при аутоиммунных процессах

Valery P.
Фев 26, 2015
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...
1708 Views
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...

Понятие об иммунной системе и ее регуляции.

Иммунная система представляет собой совокупность клеток, тканей и органов, основная функция которых заключается в поддержании постоянства антигенного состава организма. Еще в процессе внутриутробного развития происходит «знакомство» клеток с антигенами организма, в результате которого вырабатывается т.н. вырабатывается т.н. иммунная толерантность и клетки лишаются возможности реагировать на собственные антигены организма, но активируются при введении в организм чужеродных антигенов.

Различают 3 вида иммунитета, каждый из которых контролируется тем или иным отделом иммунной системы:

 

Вид иммунитета

Клетки

Функция

Гуморальный В-лимфоциты Продукция иммуноглобулинов – антител, которые обеспечивают противовирусный иммунитет. Участие в воспалении.
Клеточный Т-лимфоциты

 

 

EK-клетки

Продукция цитотоксинов. Обеспечение противовирусного, противоопухолевого иммунитета, отторжение трансплантата. Участие в воспалении.

Разрушение инфицированных вирусами и внутриклеточными бактериями клеток, клеток опухолей которые лишены нормальных антигенных маркеров.

Неспецифический Макрофаги

 

Гранулоциты

 

Тромбоциты

Комплимент

Распознают антиген и представляют его лимфоидным клеткам. Фагоцитируют внеклеточные бактерии.

Фагоцитируют бактерии. Противопаразитарный иммунитет.

Фагоцитоз бактерий и вирусов.

Участие в воспалении, лизисе клеток и бактерий.

В процессе развития иммунной реакции происходит взаимодействие клеток 3 видов: макрофагов, Т-лимфоцитов хелперов и эффекторных клеток клеточного или гуморального звена иммунитета. Рассмотрим этот процесс подробнее.

Первыми с антигенами контактируют макрофаги (антигенпредставляющие клетки), которые поглощают антиген и соединяет с HLA-белком II класса. Получившийся комплекс фосфорилирует 3ζ-цепи CD3-антигена и сигнал передается далее на цитоплазматическую тирозинкиназу ZAP-70. ZAP-70 фосфорилирует остатки тирозина в 2 ферментах:

  • Немедленно после активации ZAP-70 фосфорилирует фосфолипазу С, которая при этом активируется и гидролизует фосфатидилинозитол бифосфат (PIP2) до диацилглицерола (DAG) и инозитол трифосфата (IP3). Оба этих соединения повышают концентрацию внутриклеточного кальция и он, в свою очередь, активирует особый белок кальнейрин. Под влиянием кальцинейрина в цитоплазме клетки происходит дефосфорилирование фактора транскрипции генов NFAT. В фосфорилированном состоянии NFAT находится в цитоплазме клетки и не может попасть в ее ядро, но как только происходит его дефосфорилирование он легко транслоцируется в ядро клетки и активирует гены синтеза IL-1.
  • Значительно позднее ZAP-70 активирует протеинкиназу С, которая стимулирует ферментативную активность янус-киназ клетки (jak-белки). Эти киназы фосфорилируют остатки серина и тирозина в fos- и jun-белках. Образуется комплекс fos/jun, который поступает в ядро клетки и активирует там фактор транскрипции AP-1. Этот фактор также принимает участие в активации генов синтеза IL-1.

Таким образом, конечным результатом этого этапа является синтез IL-1.

Интерлейкин-1 воспринимается рецепторами, которые расположены на поверхности Т-хелперных лимфоцитов (CD4+ лимфоцитов). Под влиянием интерлейкина-1 рецепторы на поверхности хелперов активируются. Эти рецепторы передают сигнал на кальцинейрин, который дефосфорилирует фактор транскрипции NFAT и запускает синтез цитокинов лимфоцитами-хелперами. Выделяют 2 класса Т-лимфоцитов хелперов:

  • Th1 – эти лимфоциты в ответ на воздействие IL-1 начинают синтезировать g-интерферон, IL-2 и IL-12, которые стимулируют размножение цитотоксических Т-лимфоцитов и запускают реакции клеточного иммунитета.
  • Th2 – эти лимфоциты в ответ на IL-1 начинают синтезировать IL-4,5,6,10,13, которые усиливают пролиферацию В-лимфоцитов, нейторофилов и запускают реакции гуморального и неспечифического иммунитета.

risunokСхема 1. Взаимодействие клеток в процессе  иммунного ответа. AG – антиген, HLA-II – антигены  гистосовместимости II класса, CD3-Pн –  фосфорилированные CD3 антигены, ФлС – фосфолипаза С,  PkC – протеинкиназа С, PIP2 – фосфатидилинозитол  бифосфат, IP3 – инозитол трифосфат, CALN –  кальцинейрин, IL – интерлейкины, IF-g – g-интерферон.  Пояснение взаимодействия клеток – в тексте.

В эффекторных клетках (Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы) под влиянием цитокинов, которые активируют специфические рецепторы на их поверхности, усиливается активность фомфатидилинозитол киназ (PI-киназ) – достаточно редкой группы ферментов, которая обеспечивает не гидролиз фосфатидилинозитол бифосфата (PIP2), а его дополнительное фосфорилирование в фосфатидилинозитол трифосфат (PIP3). PIP3 активирует циклинзависимые киназы 2 типа (Cdk2). Эти киназы поступают в ядро эффекторных клеток и запускают их пролиферацию.

Отдельно следует остановиться на роли такой субпопуляции Т-лимфоцитов как Т-супрессоры (CD8+). Эти лимфоциты воспринимают своими рецепторами HLA-антигены I класса. Данным типом антигенов помечены в организме собственные клетки. Пока сигнал с антигенов поступает на Тs реакция иммунной системы на собственные клетки организма не развивается. Если по каким-либо причинам антигенная структура белков HLA-I на клетке претерпит изменения (злокачественное перерождение клетки, изменение антигенов внутриклеточными вирусами) они перестают распознаваться супрессорами. В результате Т-лимфоциты супрессоры перестают сдерживать иммунную реакцию, начинают активно делиться, трансформируются в Т-лимфоциты киллеры и уничтожают клетки, которые ранее были «своими», а теперь утратили «статус неприкосновенности».

Т.о. хелперы запускают иммунную реакцию на внедрение в организм чужих антигенов, а супрессоры – на утрату или повреждение своих антигенов.

Классификация иммунотропных средств:

Средства, угнетающие иммунитет (иммунодепрессанты):

Средства, угнетающие В- и Т-клеточное звено иммунитета:

  • Глюкокортистероидные гормоны;
  • Алкилирующие агенты: циклофосфамид;
  • Ингибиторы синтеза пуринов: азатиоприн, меркаптопурин, микофенолата мофетил;
  • Ингибиторы синтеза пиримидинов: бреквилар, лефлюномид.

Средства, угнетающие преимущественно Т-клеточное звено иммунитета:

  • Ингибиторы кальцинейрина: циклоспорин А, такролимус;
  • Антагонисты циклин-зависимых киназ: сиролимус;
  • Моноклональные антитела:
    • Антагонисты CD3 антигенов: муромонаб CD3;
    • Антагонисты рецепторов к ФНОa: инфликсимаб, этанерцепт;
    • Антагонисты рецепторов к IL-2: даклизумаб, базиликсимаб.

Средства, угнетающие преимущественно В-клеточное звено иммунитета:

  • Антагонисты фолатов: метотрексат.

Иммуностимулирующие средства:

  • Средства, влияющие преимущественно на Т-клеточное звено: тимусные пептиды;
  • Средства, влияющие преимущественно на В-клеточное звено: миелопид;
  • Средства, влияющие преимущественно на неспецифическое звено иммунитета: пирогенал, мурамил-дипептид, полудан.

Иммуномодулирующие средства:

  • Препараты интерферона.
  • Индукторы интерферона: циклоферон, неовир.
  • Синтетические средства: левамизол.

Средства, базисного противоревматического действия:

  • Препараты моновалентного золота: ауротиомалат натрия, ауранофин;
  • Препараты 6-аминохинолона:
  • D-пеницилламин.

Иммунодепрессивные средства, влияющие на Т- и В-клеточное звено иммунитета.

Иммунодепрессантами называют лекарственные средства, которые подавляют иммунитет и нарушают нормальное протекание иммунных реакций.

Глюкокортикостероидные гормоны. Как уже обсуждалось ранее, введение кортикостероидов сопровождается снижением иммунитета. Кроме того, глюкокортикоиды избирательно нарушают пролиферацию лимфоидных клеток (Т- и В-лимфоцитов, моноцитов) и задерживают их в фазе G2 клеточного цикла. В целом при введении кортикостероидов нарушается как Т-клеточное, так и В-клеточное звено иммунитета, но в большей степени страдает функция Т-клеток.

С иммунодепрессивными целями глюкокортикостероиды используют при следующих состояниях:

  • Аутоиммунные заболевания – системные коллагенозы, аутоиммунный тиреоидит, гемолитическая анемия и др.
  • Подавление иммунитета у пациентов после трансплантации внутренних органов.

Чаще всего в качестве иммунодепрессантов используют синтетические кортикостероиды – преднизолон, дексаметазон, триамцинолон. Обычный диапазон доз для преднизолона составляет 10-100 мг/сут.

Циклофосфамид (Cyclophosphamide, Cyclophosphane, Endoxan). МД: Циклофосфамид является пролекарством. После того, как он всосавшись поступит в печень, происходит активация циклофосфамида под влиянием цитохром Р450-зависимой оксидазы. Вначале образуется 4-гидроксициклофосфамид, который спонтанно переходит в свою таутомерную форму – ациклический альдофосфамид. Основная часть альдофосфамида покидает печень. Оставшийся в печени альдофосфамид подвергается инактивируется при участии фермента альдегидоксидазы, которая переводит его в нетоксичный карбоксифосфамид.

 

risunok2Схема 2. Активация циклофосфамида. Cph – циклофосфамид; 4-OH-Cph – 4-гидрокси циклофосфамид; Aldo-ph – альдофосфамид; COOH-ph – карбоксифосфамид. Пояснения в тексте.

С током крови альдофосфамид, который покинул печень, приносится во все клетки быстроделящихся тканей (иммунная система, костный мозг, клетки опухоли). Здесь неферментативным путем альдофосфамид распадается на два активных действующих начала: акролеин и фосфорамид азотистого иприта.

Фосфорамид азотистого иприта подвергается внутримолекулярной циклизации с образованием иона этилениммониума, который превращается в высокореактогенный карбкатион. Карбкатион азотистого иприта способен образовывать прочную ковалентную связь с N7 атомом азота в остатке гуанина в ДНК и присоединять к нему алкильный радикал. Такое алакилирование гуанина приводит к следующим изменениям:

  • В обычных условиях молекулы гуанина находятся в кето-форме, благодаря своим оснóвным свойствам. Именно эта форма позволяет ему образовывать комплиментарные пары с цитозином. После алкилирования молекула гуанина становится еще более оснóвным и равновесие смещается от кето-формы гуанина к его енольной-форме. Гуанин-енол способен образовывать ложные («миссенс») пары с тимином. Такие ложные пары изменяют генетический код клетки и приводят к синтезу аномальных белков. В результате клетка погибает.
  • Алкилирование гуанина приводит к спонтанной дециклизации имидазолового кольца и нарушает процесс спаривания ахзотистых оснований в ходе упаковки и скручивания ДНК.
  • Алкилирование 2 остатков гуанина в смежных цепочках ДНК приводит к внедрению в молекулу т.н. «поперечных сшивок» и не позволяет ДНК раскручиваться в процессе репликации.

 

risunok3Схема 3. Механизм алкилирования ДНК под влиянием азотистого иприта. Пояснения в тексте.

Акролеин также обладает фармакологической активностью – он вступает в реакцию с сульфгидрильными группами внутриклеточных ферментов клетки и необратимо алкилирует их.

Лефлуномид (Арава) — болезнь-модифицирующий (базисный) противоревматический препарат, применяющийся для лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие.

Ф.Д.: Активный метаболит лефлуномида терифлуномид ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. Терифлуномид in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность терифлуномида проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие терифлуномида. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что терифлуномид избирательно связывается с ферментом дигидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство угнетать работу этого фермента и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно терифлуномид тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

Следует отметить, что не все аутоиммунные заболевания подвергаются медикаментозному лечению. Так, например при Целиакии (глютеновой энтеропатии) — мультифакториальном заболевании, сопровождающимся нарушением пищеварения, вызванным повреждением ворсинок тонкой кишки некоторыми пищевыми продуктами, содержащими определённые белки — глютен и имеющее смешанный аутоиммунный, аллергический, наследственный генез, основа лечения — пожизненное соблюдение аглютеновой диеты (употребление безглютеновых продуктов), которая приводит к ремисси у большинства людей.

Комментарии:

facebook comments:

СПИСОК ЛЕКЦИЙ