Блокаторы ангиотензиновых рецепторов

Опубликовал: Valery P.
Июн 3, 2014
0 комментариев
16536 Views

Введение.

Сегодня ни у одного врача, который занимается лечением кардиологических больных, не вызывает сомнений адекватность концепции медикаментозной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Известно, что активация этого нейрогуморального комплекса играет ключевую роль в патогенезе артериальной гипертензии (АГ), ее осложнений и метаболических нарушений на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. Помимо АГ, долгосрочные эффекты повышенной продукции ренина, ангиотензина II и симпатического гипертонуса включают развитие дислипидемии, нарушений сердечного ритма, гиперкоагуляции, эндотелиальной дисфункции, инсулинорезистентности, увеличение массы тела.

Для эффективного противодействия негативным влияниям РААС врачи имеют в своем арсенале несколько классов гипотензивных средств. Однако терапевтический потенциал каждого из них до конца не раскрыт, не говоря уже об эффектах различных комбинаций. В этой связи особо показательными стали попытки сравнения двух самых мощных по влиянию на РААС классов препаратов – блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БРА II, сартанов) и ингибиторов АПФ, а также их комбинирования для достижения более полного контроля над сердечно-сосудистыми рисками.

Эра блокаторов РААС началась в 1960 г., когда бразилец S.Ferreiro в яде одной из южно-африканских змей обнаружил вещество, приводящее укушенных змеёй к развитию длительной и порой фатальной артериальной гипотензии. Именно из этого вещества в 1975 г. был синтезирован первый ИАПФ – каптоприл, впервые примененный в клинической практике в 1979 г. Но, вопреки общераспространенному мнению, первым-то был синтезирован вовсе не ИАПФ, а блокатор ангиотензиновых рецепторов саралазин. Саралазин является веществом, структурно сходным с ангиотензином II и действующим как конкурентный ингибитор ангиотензиновых рецепторов. Однако он не получил особого распространения, так как мог вводиться только парентерально, продолжительность его действия была слишком мала, а эффект подчас непредсказуем.

Каптоприл же нередко вызывал появление сыпи, зуда, протеинурии, нейтропении, сухой кашель и др. Причиной частых побочных явлений была выделенная в молекуле препарата сульфгидрильная группа. Но, несмотря на это, на протяжении долгого времени ИАПФ владели «пальмой первенства», пользуясь любовью и популярностью врачей.

А в 1995 г. был синтезирован первый полноценный блокатор рецепторов к ангиотензину II (БРА II) лозартан, который открыл новый эпизод в борьбе за исходы сердечно-сосудистых заболеваний.

Поиск оптимальной формулы блокады РААС на этом не остановился – уже в ХХI веке появились принципиально новые классы гипотензивных средств с пока еще экзотическими названиями. Среди врачей бытует ошибочное мнение, что доказательная кардиология призвана популяризовать исключительно новые и более дорогие препараты. Однако история развития гипотензивных средств опровергает эти опасения конкретными примерами. Если в предварительных испытаниях ингибиторов ренина (алискирен) действительно получены обнадеживающие результаты, то ингибиторы нейтральной эндопептидазы (омапатрилат) не прошли строгого отбора по критериям безопасности, и о них навсегда забыли. И сегодня перспективные направления поиска компромисса между эффективностью и безопасностью медикаментозной блокады РААС исследователи связывают с классами ИАПФ, БРА II (сартанов), а также их комбинациями с другими гипотензивными средствами.

Не считая новых вышеупомянутых молекул, сартаны остаются самым молодым классом блокаторов РААС, и врачи имеют меньший опыт их применения. В настоящее время класс сартанов представлен семью препаратами:

  • лозартан,
  • валсартан,
  • кандесартан,
  • телмисартан,
  • эпросартан,
  • ирбесартан,
  • олмесартан.

Сартаны обладают доказанным влиянием на жесткие конечные точки сердечно-сосудистого континуума. Уже через 4 года после регистрации лозартана,  БРА II заняли прочные позиции во всех национальных и международных консенсусах по лечению АГ, а в 2005 г. были включены в рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН). Безусловно, отдельные сартаны имеют свои особенности – фармакокинетические (биодоступность, распределение, период полувыведения) и фармакодинамические (сродство к ангиотензиновым рецепторам первого и второго типа, обратимость и конкурентность их связывания), а некоторые представители класса обладают дополнительными свойствами: агонизм к PPAR-γ рецепторам, ответственным за чувствительность периферических тканей к инсулину, урикозурический эффект или способность угнетать симпатическую нервную систему. Однако уже сегодня на основании результатов крупных клинических исследований можно утверждать о наличии у всех сартанов общих, классовых, эффектов. Главным из них является стабильный и длительный контроль АД. Кроме того, в целом ряде исследований были получены дополнительные АД-независимые органопротективные эффекты сартанов: кардиопротекция (LIFE, JIKEI-HEART), нефропротекция (IRMA II, IDNT, MARVAL, RENAAL, DETAIL), нейропротекция (MOSES, ACCESS), улучшение гликемического контроля (VALUE,LIFE, ALPINE, NAVIGATOR).
Сартаны, как и все кардиологические средства, на основании результатов клинических исследований получили свои особые «ниши» применения. В совместных рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества артериальной гипертензии по диагностике и лечению АГ (2007) отмечены ситуации, в которых назначение сартанов особенно целесообразно:

– сердечная недостаточность;
– период после Инфаркта Миокарда (ИМ);
– микроальбуминурия;
– протеинурия;
– диабетическая нефропатия;
– почечная недостаточность;
– гипертрофия левого желудочка;
– пароксизмальная форма фибрилляции предсердий
– метаболический синдром;
– непереносимость ИАПФ.

Следует напомнить и абсолютные противопоказания к назначению БРА II: беременность, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий.

На основании доказательной базы по сартанам некоторые авторы (M.R. Weir, 1998; D.A. Sica, 2002; V. Dzau, 2005) рассматривают класс БРА II в качестве фундамента долгосрочной гипотензивной терапии, на котором предлагают строить дальнейшую стратегию органопротекции путем присоединения β- и α-адреноблокаторов, антагонистов кальция, тиазидных диуретиков и других гипотензивных средств. Почему не ингибиторов АПФ? Поиск ответа на этот вопрос займет целую главу в новейшей истории кардиологии.
Поскольку на момент появления сартанов ингибиторы АПФ оставались эталоном по способности угнетать РААС и улучшать клинический прогноз у различных категорий пациентов, главную «интригу» кардиологи видели в сравнении БРА II именно с этим классом препаратов. Полную победу сартанам «предвещали» некоторые важные их преимущества:

– лучшая переносимость, обусловленная отсутствием влияния на образование брадикинина;
– стабильное и более продолжительное угнетение ангиотензина II и альдостерона;
– дополнительные положительные эффекты, связанные со стимуляциией рецепторов к ангиотензину второго типа;
– способность блокировать альтернативные пути трансформации ангиотензина I в ангиотензин II;
– отсутствие влияния на гематокрит;
– урикозурический эффект у отдельных представителей (влияние мочевой кислоты на сердечно-сосудистый риск – тема отдельной дискуссии).

Однако на практике «блиц крига» у сартанов не получилось. Клиническое изучение эффективности и безопасности БРА II проводилось по двум основным направлениям: в областях, где ИАПФ ранее доказали свои преимущества перед более ранними гипотензивными средствами, и в областях, где таких преимуществ получено не было. Резюмируя первое направление, следует отметить, что при прямом сравнении БРА II с ИАПФ получена схожая способность контролировать АД при лучшей переносимости сартанов у пациентов с симптомной ХСН (ELITE II) и инфарктом миокарда (OPTIMAAL, VALIANT). Зато сартаны оказались оптимальным решением для пациентов с непереносимостью ИАПФ и ХСН в исследованиях Val-HeFT и CHARM-Alternative.

Комбинация же сартанов с ИАПФ продемонстрировала нейтральные результаты в отношении эффективности при заметном увеличении частоты нежелательных явлений у больных с инфарктом миокарда (VALIANT) и ХСН (Val-HeFT, CHARM-Added).

А за этим последовали шесть крупных метаанализов, приводить которые нет смысла, поскольку в них не было получено ни одного вразумительного ответа на вопросы классовых преимуществ БРА II или ИАПФ, а также целесообразности их комбинирования.

Здесь также уместно напомнить некоторые скандальные моменты, посеявшие сомнения среди кардиологов в отношении безопасности БРА II. Широкий резонанс получила серия публикаций, которую открыла статья Subodh Verma Marty Strauss в Британском медицинском журнале (2004). В ней авторы на основании анализа нескольких исследований высказали мнение о том, что БРА II повышают риск ИМ. Меньше чем через год Michael A. McDonald, Scot H. Simpson и соавт. ответили на этот выпад систематическим обзором, из которого следовало, что cартаны не влияют на риск развития ИМ. После этого виртуальная дискуссия на страницах авторитетного издания не только не прекратилась, но плавно перетекла в не менее авторитетные Circulation и Европейский кардиологический журнал. В конечном итоге столкновения мнений завершились всеобщим признанием факта отсутствия сколько-нибудь убедительных данных в отношении влияния сартанов на риск ИМ.

Этот пример, а также приведенные выше результаты исследований БРА II и ИАПФ наглядно иллюстрируют сложность поиска истины в широком потоке информации, а также заставляют задуматься над вопросом: что есть истина в доказательной медицине?

Очевидно, десяток метаанализов не стоит одного крупного многоцентрового рандомизированного исследования с группами плацебо-контроля. И такое исследование – ONTARGET – было спланировано специально для окончательного прояснения ситуации с соперничеством и комбинированием БРА II и ИАПФ. Одна из задач ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) состояла в оценке дополнительных преимуществ совместного назначения БРА телмисартана в дозе 80 мг/сут и ингибитора АПФ рамиприла в дозе 10 мг/сут по сравнению с монотерапией рамиприлом или телмисартаном в отношении снижения сердечно-сосудистой смертности, риска развития ИМ, мозгового инсульта и госпитализации по поводу СН у пациентов высокого риска. Кроме того, в цели исследования входило подтверждение гипотезы о том, что телмисартан в дозе 80 мг/сут так же эффективен в плане влияния на прогноз, как и рамиприл в дозе 10 мг/сут.

Для сравнения и комбинирования рамиприл и телмисартан были выбраны как лидеры в своих классах. Поскольку основное внимание исследователей было приковано к телмисартану (рамиприл уже подтвердил способность улучшать клинический прогноз у пациентов высокого риска в исследовании НОРЕ), уместно выделить клиническое значение основных фармакологических характеристик этого препарата:

– высокое сродство телмисартана к АТ1-рецепторам выражается в поддержании гипотензивного эффекта при высоком уровне циркулирующего ангиотензина II;

– длительное связывание с АТ1-рецепторами и большой период полувыведения (около 24 ч) обусловливают выраженность и длительность эффекта;

– высокая липофильность облегчает трансмембранную диффузию действующего вещества в ткани;

– быстрое достижение максимальной концентрации в плазме крови обусловливает немедленное начало действия;

– незначительная экскреция почками (в основном телмисартан метаболизируется в печени) позволяет безопасно применять препарат у больных с почечной недостаточностью;
– стимуляция PPAR-γ-рецепторов при использвании терапевтических доз положительно влияет на метаболизм углеводов и липидов.

Несмотря на относительно молодой возраст, телмисартан продемонстрировал свой мощный гипотензивный эффект и положительное влияние на прогноз в целом ряде исследований, объединенных в единую программу PROTECTION (Programme of Research tO Show Telmisartan End-organ ProteCTION). А сегодня мы имеем возможность обсудить результаты исследования ONTARGET, оглашение которых на заседании Американской коллегии кардиологов в марте 2008 г. и опубликование в New England Journal of Medcine стало без преувеличения самым ожидаемым кардиологическим событием текущего года.
По влиянию на АД телмисартан оказался несколько эффективнее, чем рамиприл, а комбинация двух препаратов лидировала с большим отрывом. Среднее изменение систолического АД за весь период наблюдения составило -6,0 мм рт. ст. на фоне приема рамиприла, -6,9 мм рт. ст. на фоне приема телмисартана, и -8,4 мм рт. ст. при использовании комбинации. Диастолическое АД в среднем снизилось на 4,6; 5,2 и 6,0 мм рт. ст. соответственно. Исходя из предпосылки, что выраженность органопротективных эффектов гипотензивных средств в основном зависит от степени снижения АД, естественно было бы ожидать столь же значительных различий между исследуемыми стратегиями блокады РААС по влиянию на конечные точки, однако таких различий в ONTARGET получено не было. Кривые кумулятивного риска наступления первичных исходов (сердечно-сосудистой смерти, ИМ, мозгового инсульта и госпитализации по поводу СН) за все четыре года наблюдения для телмисартана и рамиприла выстроились почти параллельно, так же, как и кривые для рамиприла и комбинированной терапии. При дополнительном анализе с учетом первичной конечной точки вышеупомянутого исследования НОРЕ (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт) были получены схожие результаты. Так, в исследовании ONTARGET подтвердилась гипотеза о том, что телмисартан не уступает рамиприлу по своим органопротективным возможностям, и таким образом рухнула гипотеза о дополнительных преимуществах сочетанного применения двух самых мощных блокаторов РААС.

Анализ переносимости препаратов показал, что в течение всего периода наблюдения потребность в отмене рамиприла возникала чаще, чем телмисартана, что в целом согласуется с лучшим фармакокинетическим профилем последнего. На фоне приема телмисартана реже появлялся кашель и развивался ангионевротический отек.

В тоже время комбинацию рамиприла и телмисартана по результатам ONTARGET нельзя считать оптимальной в отношении безопасности. На фоне приема комбинации чаще регистрировались такие побочные эффекты, как гипотония (в том числе синкопальные состояния), кашель, диарея, нарушения функции почек. Прекращение комбинированной терапии по любой из вышеперечисленных причин отмечалось достоверно чаще, чем отмена монотерапии рамиприлом (р<0,0001).

Попытаемся сформулировать некоторые практические выводы из результатов ONTARGET. Во-первых, это исследование поставило точку в дискуссиях о зависимости органопротективных эффектов ИАПФ и БРА II от степени снижения АД и крест на вопросе влияния сартанов на риск развития ИМ. Во-вторых, доказано более эффективное АД-независимое снижение риска осложнений ИБС на фоне применения ИАПФ (влияние на первичную конечную точку было сравнимым для двух препаратов при менее выраженном гипотензивном эффекте рамиприла). В третьих, комбинация ИАПФ с БРА II не приводит к дополнительному снижению частоты первичных исходов по сравнению с монотерапией рамиприлом, но хуже переносится больными.

Нельзя не отметить некоторые противоречия, заложенные в дизайне ONTARGET и повлиявшие на результаты исследования. Так, совершенно очевидно, что для оценки преимуществ телмисартана была создана некая «искусственная» популяция больных. Все они прошли вводный период монотерапии рамиприлом, и больные, которые плохо переносили ИАПФ, были в дальнейшем исключены из исследования до рандомизации в группы рамиприла, телмисартана и комбинированной терапии. Оставшаяся популяция была «негипертонической»: АГ присутствовала у 69% больных, средние же цифры АД составляли 142/82 мм рт. ст., поэтому телмисартан не смог в полной мере продемонстрировать свое основное преимущество перед рамиприлом – способность более уверенно контролировать АД в течение суток (что ранее было показано в исследованиях PRISMA I и II с этими же препаратами). Кроме того, относительно низкие исходные показатели АД заведомо повышали риск развития гипотонии на фоне приема телмисартана или его комбинации с рамиприлом.

Исследовательские программы, посвященные изучению клинических эффектов длительного угнетения РААС, продолжаются.

Классификация Блокаторов Ангиотензиновых рецепторов.

В клинической практике используют селективные блокаторы АТ1-рецепторов. Они являются высокоселективными непептидными соединениями, избирательно блокирующими АТ1-рецепторы. По химической структуре АРА можно разделить на следующие основные группы:

1) бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);
2) небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан);
3) бифениловые нететразоловые соединения (телмисартан);
4) негетероциклические соединения (валсартан).

По фармакокинетическим свойствам АРА делятся на две группы:

– активные лекарственные вещества ,
– пролекарства.

АТ1-блокаторы можно классифицировать и в зависимости от наличия у них активных метаболитов. АТ1-блокаторы и их активные метаболиты также различаются в зависимости от характера взаимодействия с АТ1-рецепторами. Так, лосартан, эпросартан обратимо связываются с АТ1-рецепторами, т.е. являются конкурентными блокаторами рецепторов к АТ. Валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, активный метаболит лозартана EXP-3174 действуют как неконкурентные блокаторы.

Основные Блокаторы Ангиотензиновых рецепторов.

К настоящему время FDA (Food and Drug Administration, США) зарегистрировала 7 препаратов из группы БАР — лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан цилекситил, телмисартан, эпросартан и олмесартан. Все они, за исключением олмесартана, зарегистрированы в России. Валсартан, ирбесартан, телмисартан и эпросартан являются БАР прямого действия. Лозартан, кандесартан цилекситил и олмесартан относятся к препаратам непрямого действия — их терапевтический эффект определяется активными метаболитами.

Лозартан появился в 1995 г. и был первым БАР. Активными веществами являются как сам препарат, так и его активный метаболит EXP3174 с более длительным периодом полувыведения. В ряде двойных слепых исследований показана гипотензивная эффективность лозартана, сопоставимая с таковой эналаприла и нифедипина. Рекомендуемые дозы препарата — 50-100 мг/сут. В исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction) оценивали влияние лозартана на прогноз больных АГ и с признаками гипертрофии миокарда левого желудочка [3]. Терапия этим препаратом достоверно уменьшала риск развития комбинированной конечной точки, включающей все случаи сердечно-сосудистой смертности, мозговых инсультов и инфарктов миокарда. Однако результаты исследования лозартана у пациентов с сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда (ELITE II и OPTIMAAL) не были столь успешными.

Ирбесартан обладает среди БАР наибольшей биодоступностью (60-80 %). Диапазон терапевтических доз для лечения АГ — от 150 до 300 мг, кратность назначения — 1 раз в сутки. При лечении мягкой и умеренной АГ его эффективность сравнима с таковой эналаприла и атенолола. Рациональным считается комбинирование ирбесартана с гидрохлоротиазидом. В 4 крупных рандомизированных исследованиях показано, что эта комбинация обеспечивает дополнительное снижение систолического АД (САД) на 7-11 мм рт. ст., а диастолического (ДАД) — на 4-5 мм рт. ст. [4].

Телмисартан продемонстрировал высокую гипотензивную эффективность как в плацебо-контролируемых исследованиях, так и в сравнении с эналаприлом. Диапазон терапевтических доз телмисартана составляет 40-160 мг в сутки при однократном приеме. Препарат снижает САД на 10-11,9, ДАД — на 8,6-9,3 мм рт. ст. Усиление гипотензивного эффекта наблюдается при добавлении к телмисартану гидрохлоротиазида. В продолжающемся в настоящее время исследовании ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) эффективность телмисартана у пациентов с доказанными атеросклеротическими поражениями (ИБМ, инсульт, атеросклероз периферических артерий или сахарный диабет с поражением органов-мишеней) оценивается в сравнении с рамиприлом и комбинацией этих двух препаратов.

Кандесартан цилекситил является пролекарством: активностью в отношении рецепторов ангиотензина обладает его метаболит — кандесартан. Препарат назначают в дозах от 8 до 32 мг в сутки. Существуют лекарственные формы, в которых кандесартан цилекситил комбинируется с гидрохлоротиазидом. В 2001 г. завершилось исследование SCOPE (Study of Cognition and Prognosis in Elderly), в котором оценивали влияние кандесартана цилекситила на развитие сердечно-сосудистых событий и степень снижения когнитивных функций у пожилых пациентов (70-89 лет) с АГ. В группе больных, получавших этот БАР, на 28 % снизился риск развития нефатальных инсультов.

Эпросартан назначают при АГ в дозах от 200 до 1200 мг в сутки. САД при этом снижается на 10-16, ДАД — на 8-13 мм рт. ст. Добавление гидрохлоротиазида обеспечивает дополнительное снижение САД на 8-10 и ДАД на 3-6 мм рт. ст. Выраженность гипотензивного эффекта выше у пациентов с тяжелой АГ.

Олмесартан медоксомил — пролекарство, которое гидролизируется в желудочно-кишечном тракте с образованием активного метаболита олмесартана. В ряде исследований показано, что гипотензивная эффективность олмесартана медоксомила сопоставима с таковой ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов. При длительном (на протяжении года) лечении не отмечалось снижения гипотензивной эффективности препарата. Важно подчеркнуть, что все перечисленные БАР рекомендованы, прежде всего, для лечения АГ.

Хроническая сердечная недостаточность является зарегистрированным показанием для применения валсартана (как на фоне традиционной терапии диуретиками, сердечными гликозидами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, так и без нее) и лозартана (в тех случаях, когда применение ингибиторов АПФ более не подходит для пациента).

Механизмы антигипертензивного действия блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов.

В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов — один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).

Прямой механизм антигипертензивного действия блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются AT1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя AT1-рецепторы, AT1-ангиотензиновые блокаторы уменьшают вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин, эндотелии-1 и норадреналин. При длительном применении блокаторы AT1-ангиотензиновых рецепторов ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II, а также альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норад-реналина в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также фибробластов и мезангиальных клеток.

Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады AT1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензина. Эти эффекторные пептиды РАС в условиях блокады AT1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2— и АТх-рецепторов. При артериальной гипертензии полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II и ангиотензина, как артериальная вазодилатация, натрийурез, антипролиферативное действие, которые опосредуются АТ2— и АТх-ангиотензиновыми рецепторами.

В почках благоприятными являются эффекты блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов, связанные как с блокадой AT1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-рецепторов. Так, блокада AT1-ангиотензиновых рецепторов в эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков приводит к снижению гидравлического давления в почечных клубочках, а стимуляция АТ2-рецепторов в афферентных (приносящих) и эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока.

Таким образом, прямой механизм благоприятных фармакологических эффектов блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов связан с блокадой AT1-рецепторов, а косвенные механизмы — со стимуляцией АТ2— и АТх-рецепторов.

Блокаторы AT1-ангиотензиновых рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи. Способность блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов проникать через гематоэнцефалический барьер в значительной мере определяется их липофильными свойствами. Так, например, более высоко-липофильные AT1-блокаторы кандесартан и телмисартан легче проникают через гематоэнцефалический барьер, чем менее липофильные препараты типа лозартана и ирбесартана. Благодаря способности проникать в головной мозг, эти AT1-блокаторы при системном введении могут ослаблять прессорное действие ангиотензина II, вводимого внутрицеребрально, поэтому можно предположить, что центральный механизм антигипертензивного действия блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов у кандесартана и телмисартана более выражен, чем у лозартана и ирбесартана.

В условиях AT1-блокады уменьшается высвобождение норадреналина, а значит, ослабевает стимуляция постсинаптических а1-адренергических рецепторов на клетках-мишенях, например на мембранах нейронов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, поэтому нельзя исключить, что антигипертензивное действие блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов частично опосредуется их центральными и периферическими симпатолитическими эффектами.

Блокаторы AT1-ангиотензиновых рецепторов оказывают протективное действие на почки, сердце и сосуды. Эти органопротективные эффекты AT1-блокаторов связаны как с блокадой AT1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2— и АТх-рецепторов.

Фармакологические различия между БАР.

Блокаторы рецепторов к АТII имеют общий механизм действия. Однако связывание с рецептором между препаратами одной группы различается. Олмесартан и кандесартан имеют самую высокую аффинность к АТ1-рецепторам среди всех представителей своего класса. Кандесартан и ирбесартан обладают непреодолимым антагонизмом, в то время как лозартан и валсартан имеют конкурентный антагонизм. Биодоступность, абсорбция, метаболизм и путьэли­минации между БРА также различаются. Наиболее короткий период полувыведения наблюдается у лозартана и валсартана, в то время как у кандесартана, ирбесартана и особенно у олмесартана — наиболее длительный.

БАР и сердечная недостаточность

Возможность применения БАР по новым показаниям (включая сердечную недостаточность) в настоящее время интенсивно изучается. До сих пор единственным зарегистрированным БАР, рекомендованным для лечения сердечной недостаточности, остается валсартан. Однако он считался показанным только больным с непереносимостью ингибиторов АПФ. Это показание базировалось на данных исследования Val-HeFT, полученных при анализе результатов терапии в различных подгруппах больных. К числу других наиболее крупных исследований, посвященных изучению применения БАР у больных с сердечной недостаточностью, относятся ELITE II, OPTIMAAL, CHARM.

В исследовании ELITE II сравнивали влияние на прогноз больных с сердечной недостаточностью терапии лозартаном и ингибитором АПФ каптоприлом. В течение полутора лет наблюдали 3152 пациентов старше 60 лет с симптомами сердечной недостаточности II-IV функциональных классов (ФК) по NYHA. Уровни общей и сердечно-сосудистой смертности, частота госпитализаций из-за ухудшения течения сердечной недостаточности и число остановок сердца с успешной реанимацией при применении лозартана и каптоприла достоверно не различались.

Пилотным исследованием, посвященным изучению эффективности кандесартана и эналаприла, а также их комбинации у больных со снижением фракции выброса (ФВ) левого желудочка, было RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction). В него были включены 768 больных с симптомами сердечной недостаточности (II-IV ФК по NYHA) и фракцией выброса (ФВ) менее 40 %. В качестве конечных точек исследования рассматривали толерантность к физической нагрузке при проведении нагрузочных проб и функцию миокарда левого желудочка по данным ЭхоКГ. Не было отмечено достоверных различий между исследованными препаратами, однако их комбинация оказывала более выраженное действие на уровни нейрогормонов (в частности, мозгового натрийуретического пептида и альдостерона) и параметры систолической функции левого желудочка (ФВ). Кроме того, комбинация двух препаратов вызывала достоверно большее снижение как систолического, так и диастолического АД. Эти данные давали основание надеяться, что именно комбинация ингибитора АПФ и БАР окажется наиболее успешной в лечении сердечной недостаточности.

Подтвердить или опровергнуть эти предположения должны были результаты плацебо-контролируемого исследования CHARM (Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity). В нем изучали применение кандесартана у больных с симптомами сердечной недостаточности в 3 параллельных группах: у пациентов со снижением ФВ (менее 40 %) и леченных ингибиторами АПФ, у больных со снижением ФВ и непереносимостью ингибиторов АПФ при ФВ больше 40 %. Всего в исследовании в течение 3 лет наблюдали 7601 пациента. Больные с ФВ больше 40 % хорошо переносили кандесартан; число госпитализаций, обусловленных ухудшением течения сердечной недостаточности, снизилось. Однако он не влиял на уровень сердечно-сосудистой смертности. У пациентов со сниженной ФВ и непереносимостью ингибиторов АПФ кандесартан наиболее эффективно снижал риск достижения первичной комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смертность и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности. Несколько меньшим, но также достоверным оказалось снижение риска развития конечных точек в группе, где кандесартан добавляли к ингибиторам АПФ у больных со сниженной ФВ. Та же тенденция сохранялась при анализе всей группы.

В исследовании OPTIMAAL (Optimal Trial In Myocardial infarction with the Angiotensin Antagonist Losartan) сравнивали влияние каптоприла и лозартана на выживаемость больных, имевших клинические проявления сердечной недостаточности в острой стадии инфаркта миокарда. В исследование были включены 5477 пациентов, средний срок наблюдения составил 2,7 лет. В качестве первичной конечной точки рассматривали общую смертность. Хотя достоверных различий отмечено не было, уровень общей смертности в группе лозартана был несколько выше (18 против 16 %). Сердечно-сосудистая смертность в группе лозартана была достоверно выше (15 против 13 %). Не было отмечено достоверных различий в способности препаратов предотвращать внезапную сердечную смерть и ухудшение течения сердечной недостаточности. При этом больные переносили лозартан лучше, частота отказов больных от терапии из-за побочных эффектов была меньшей. Однако в целом результаты OPTIMAAL не позволяют рекомендовать лозартан в качестве препарата для лечения больных с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда.

Некоторые аспекты терапевтического применения лозартана

С самого начала своего создания лозартан не переставал удивлять. Работа над препаратом была начата еще в 1980 г., и вскоре был создан один из прототипов будущего лекарства — S -8307. Молекула оказалась столь малоактивной, что даже сами создатели не могли о ней думать серьезно. Тогда никто не мог и предположить, что окончательная версия лозартана, полученная в 1986 г., будет в 10 000 раз активнее, чем S -8307. Сюрпризом оказался также тот факт, что лозартан, время полувыведения которого равно 2 ч, в процессе разрушения превращается в активные метаболиты, время полувыведения которых составляет 6 ч и которые длительное время остаются связанными с ангиотензиновыми рецепторами. В сумме это привело к тому, что при пероральном приеме лозартан действует в течение 24 ч. Наконец, еще одной неожиданностью стал тот факт, что из двух типов ангиотензиновых рецепторов — AT1 и AT2 — лозартан избирательно блокирует только ангиотензиновые рецепторы первого типа

Не перестает удивлять нас препарат и в наши дни. В 1995 г. лозартан был официально разрешен к применению Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и назван первым непептидным антигипертензивным препаратом нового класса — блокатором AT1-рецепторов. В середине 90-х гг. доход от его продаж составил около 200 млн долларов в год. В 2005 г. этот показатель превысил 3 млрд долларов, что позволяет назвать лозартан одним из самых продаваемых антигипертензивных препаратов в мире. Значительную часть полученных средств фирмы — производители лозартана инвестируют в клинические исследования, результаты некоторых из них представлены ниже. Автор полагает, что, ознакомившись с ними, читатель придет к однозначному выводу: лозартан будет удивлять нас и дальше.

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия является одним из наиболее распространенных заболеваний в странах с так называемым западным стилем жизни. Его самыми неблагоприятными следствиями являются инфаркты миокарда и инсульты, развивающиеся особенно часто у лиц пожилого возраста, нередко приводящие к летальным исходам. Учитывая сказанное, наиболее перспективным направлением терапии артериальной гипертензии считается снижение артериального давления и поддержание его на максимально близких к норме значениях.

До недавнего времени считалось, что селективные β-блокаторы и диуретики являются лучшими препаратами для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений и снижения смертности у пациентов с артериальной гипертензией. В частности, их назначение уменьшало частоту развития инсультов на 38 %, ишемической болезни сердца — на 16 %, снижало смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 21 %. При этом артериальное давление снижалось в среднем на 9–10 мм рт.ст. (систолическое) и 5–6 мм рт.ст. (диастолическое) в течение 5 лет. Позднее оказалось, что сходной эффективностью обладают также блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Наконец, исследования блокаторов AT1-рецепторов, в частности лозартана, показали, что эффективность данных средств ничуть не уступает другим антигипертензивным препаратам и вполне сравнима с ними.

Отличительной же особенностью блокаторов AT1-рецепторов оказалось, что для них характерен намного более высокий профиль безопасности. Например, по сравнению с ингибиторами АПФ лозартан не вызывает сухого кашля и крайне редко вызывает высыпания на коже.

Наконец, в отличие от малых исследований в более крупном исследовании LIFE была показана способность лозартана снижать риск развития некоторых осложнений артериальной гипертензии. В общей сложности в двойное слепое рандомизированное параллельно-групповое исследование LIFE было включено 9193 пациента в возрасте 55–80 лет с диагнозом эссенциальной гипертензии. Всего было сформировано две клинические группы, одна из которых получала лозартан, другая — атенолол. В общей сложности больных наблюдали не менее 4 лет.

По окончании исследования было обнаружено, что оба препарата достоверно и в равной степени снижают как систолическое, так и диастолическое артериальное давление. Однако в группе больных, получавших лозартан, частота (23,8 на 1000 пациенто-лет) достижения первичной композитной конечной точки, которая включала смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, фатальные и нефатальные инфаркты миокарда, фатальные и нефатальные инсульты, была достоверно ниже, чем в группе больных с атенололом (27,9 на 1000 пациенто-лет; относительный риск 0,87; p = 0,021). При этом в ходе изолированного анализа неблагоприятных исходов, составляющих первичную композитную конечную точку, достоверные отличия были получены только для фатальных и нефатальных инсультов; в группе лозартана частота их развития была достоверно ниже по сравнению с группой, получавшей атенолол, p  = 0,001.

Физиологический механизм антигипертензивного действия лозартана достаточно прост. Уже давно установлено, что развитие эссенциальной гипертензии сопровождается активацией ренин-ангиотензиновой системы. При этом ренин обеспечивает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I , а АПФ — превращение ангиотензина I в ангиотензин II . Последний, воздействуя на AT1-рецепторы, вызывает спазм сосудов и способствует секреции альдостерона, который задерживает в организме ионы натрия и воду. Кроме того, ангиотензин II сам обладает сходным влиянием на водно-солевой обмен. В результате спазм сосудов наряду с увеличением объема циркулирующей крови вследствие задержки в организме воды приводит к развитию артериальной гипертензии. Применяя лозартан, мы устраняем влияние ангиотензина II на AT1-рецепторы, что приводит к частичному уменьшению или полному устранению артериальной гипертензии.

Гипертрофия миокарда

В рамках исследования LIFE было проведено специальное субисследование, целью которого была оценка влияния лозартана на гипертрофию миокарда. В общей сложности под наблюдение попало 916 больных с эссенциальной гипертензией, у которых во время ЭКГ-скрининга обнаруживали признаки гипертрофии левого желудочка. Дизайн исследования сводился к тому, что всем больным в исходных условиях выполняли эхокардиографическое обследование (ЭхоКГ). После этого пациентов случайным образом делили на 2 группы: 457 больных получали лозартан, 459 — атенолол. Спустя 1, 2, 3, 4 и 5 лет больным повторяли ЭхоКГ, чтобы в динамике оценить изменения гипертрофии миокарда.

В результате было обнаружено, что уже спустя 1 год терапии лозартан вызывал достоверно более выраженное уменьшение индекса массы левого желудочка по сравнению с атенололом ( p = 0,009). Выявленные различия оставались достоверными и в последующие годы наблюдения. К концу исследования индекс массы левого желудочка в группе больных, принимавших лозартан, был снижен в значительно большей степени (–21,7 ± 21,8 г/м2), чем в группе пациентов, получавших атенолол (–17,7 ± 19,6 г/м2; p = 0,021).

Исследователи предполагают наличие нескольких механизмов, посредством которых лозартан может уменьшать гипертрофию левого желудочка. С одной стороны, лозартан уменьшает выраженность артериальной гипертензии, что способствует снижению массы левого желудочка. С другой стороны, в исследованиях in vitro было показано, что ангиотензин II — довольно мощный фактор роста и при воздействии на AT1-рецепторы способствует гипертрофии кардиомиоцитов. В этих условиях назначение лозартана препятствует развитию эффектов ангиотензина II , что также ведет к уменьшению гипертрофии миокарда.

Атеросклероз

В настоящее время является доказанным факт, что ренин-ангиотензиновая система принимает участие в патогенезе атеросклероза. Об этом свидетельствует, в частности, высокая корреляция между выраженностью атеросклеротического повреждения крупных сосудов и уровнями АПФ, ангиотензина II и т.д. Однако точные механизмы, лежащие в основе атерогенных эффектов ренин-ангиотензиновой системы, до конца не выяснены.

Как бы там ни было, если ангиотензин II усиливает развитие атеросклероза, то вполне логично предположить, что лозартан может препятствовать этому процессу. Чтобы проверить предложенную гипотезу, в исследование включили 50 больных с гипертензией. Всего было сформировано 3 клинические группы: 1) контрольная группа — пациенты без лечения ( n  = 14); 2) группа больных, принимавших лозартан в дозе 50 мг/день ( n = 22); 3) группа больных, получавших эналаприл 5 мг/день или имидаприл 5 мг/день. За больными наблюдали в среднем 1 год.

В ходе исследования динамику атеросклероза оценивали по изменению толщины интимы-медии общей сонной артерии, измеренной до начала и после окончания лечения. Авторы не случайно остановили свой выбор именно на общей сонной артерии. Дело в том, что в более ранних исследованиях было показано, что выраженность атеросклероза в общей сонной артерии хорошо коррелирует с выраженностью атеросклероза в коронарных артериях. Таким образом, в настоящем исследовании тяжесть поражения общей сонной артерии позволяла косвенно судить о степени поражения сосудов сердца.

В результате проведенной работы удалось выяснить, что и лозартан, и ингибиторы АПФ уменьшали выраженность атеросклероза в общей сонной артерии, причем делали это с одинаковой эффективностью (рис. 3). Однако при терапии лозартаном наблюдалось достоверно меньшее количество побочных эффектов, например таких, как сухой кашель, что свидетельствует о лучшем профиле безопасности данного препарата. В итоге авторы приходят к выводу, что лозартан является лучшей альтернативой ингибиторам АПФ при лечении атеросклероза.

Сахарный диабет

Ожирение — один из факторов риска развития сахарного диабета (СД) 2-го типа — приводит к избыточному образованию ангиотензина II . Этот гормон, помимо артериальной гипертензии, приводит к развитию инсулинорезистентности — состоянию, при котором обычные уровни инсулина не способны обеспечить поступление глюкозы в ткани. В результате развивается гипергликемия. На первых порах поджелудочная железа компенсирует гипергликемию путем увеличения продукции инсулина (гиперинсулинемия). Однако вскоре β-клетки истощаются, и продукция инсулина существенно снижается (инсулинопения). Согласно имеющимся данным, угнетению функции β-клеток способствует также ангиотензин II .

Учитывая тот факт, что ангиотензин II вносит существенный вклад в развитие инсулинорезистентности и последующее угнетение функции βклеток, исследователи задали себе вполне правомерный вопрос: будет ли назначение блокаторов AT1-рецепторов облегчать течение СД 2-го типа?

С целью изучения этой проблемы было проведено исследование, в которое включили 27 пациентов с СД 2-го типа, сопутствующей нефропатией и артериальной гипертензией. Одна группа наблюдения (14 больных) получала 100 мг лозартана один раз в день, другая (13 больных) — 10 мг амлодипина один раз в день. Амлодипин относится к блокаторам кальциевых каналов, не оказывает влияния на метаболизм глюкозы, вследствие чего и был выбран в качестве негативного контроля. Курс лечения составил 3 месяца. По окончании исследования сравнили показатели гомеостаза глюкозы и концентрацию белка в моче, измеренные до и после лечения.

В результате оказалось, что спустя 3 месяца терапии в группе больных, принимавших лозартан, по сравнению с группой, получавшей амлодипин, были достоверно ниже уровни глюкозы натощак, гликозилированного гемоглобина и содержание белка в моче. При выполнении теста на толерантность к глюкозе (пероральный прием 75 г глюкозы) на 30, 60, 90 и 120-й минуте уровень глюкозы в группе лозартана был достоверно ниже, в то время как в группе амлодипина он оставался на тех же цифрах, что и до лечения. Кроме того, в группе лозартана по окончании лечения были достоверно повышены концентрация С-пептида, индекс чувствительности к инсулину и отношение «инсулин/глюкоза».

Таким образом, применение лозартана в дозе 100 мг в течение 3 месяцев у больных с СД 2-го типа и нефропатией способствовало существенному улучшению показателя гомеостаза глюкозы, предположительно, за счет улучшения функционирования β-клеток и/или повышения чувствительности тканей к инсулину.

Каким образом лозартан усиливает высвобождение инсулина из β-клеток, не ясно. А вот в отношении усиления чувствительности тканей к инсулину накоплены кое-какие результаты. Например, в жировых клетках находится одна из разновидностей ядерных рецепторов — PPAR -γ. В ряде исследований было показано, что активация этих рецепторов сопровождается снижением инсулинорезистентности. Лозартан обладает средневыраженными липофильными свойствами, поэтому только в больших концентрациях (например, в дозе 100 мг) способен в достаточном количестве пройти через клеточную мембрану и связаться с PPAR -γ. Соответственно, это приведет к снижению инсулинорезистентности и нормализации гомеостаза глюкозы.

Интересно, что в исследовании LIFE было обнаружено, что прием лозартана больными с эссенциальной гипертензией, не страдающими СД 2-го типа, снижал риск развития данного заболевания в будущем на 25 %.

Подводя итоги, следует отметить, что на сегодняшний день не существует единого мнения о способности блокаторов AT1-рецепторов нормализовать гомеостаз глюкозы. Одни исследования это положение подтверждают, другие — нет. Для того чтобы внести окончательную ясность в этот вопрос, необходимо провести крупное рандомизированное контролируемое исследование.

Нефропатия

То, что блокаторы AT1-рецепторов уменьшают выраженность протеинурии, сопровождающей нефропатию, было замечено давно. Причем этот эффект сохраняется независимо от того, диабетическое или недиабетическое происхождение имеет протеинурия. В настоящее время основные дискуссии среди ученых посвящены поиску точных физиологических механизмов, посредством которых реализуется такое влияние блокаторов AT1-рецепторов, а также поиску ответа на вопрос, в каких дозах должны быть использованы данные препараты для получения максимального антипротеинурического эффекта.

Например, при исследовании 50 больных с сахарным диабетом 1-го типа (СД 1-го типа) и обусловленной им нефропатией было обнаружено, что снижение артериального давления и максимальный антипротеинурический эффект достигались при назначении лозартана в дозе 100 мг/день. Это, к слову, максимальная суточная доза, установленная еще Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и принятая в том числе и в нашей стране.

В исследовании ROAD изучалась эффективность лозартана у 172 пациентов с недиабетической протеинурией. При этом доза препарата постепенно увеличивалась с 50 до 200 мг в день. В результате исследования было установлено, что у 57 % больных максимальное снижение протеинурии было достигнуто при употреблении лозартана в дозе 100 мг/день, у 14 % — в дозе 150 мг/день и у 11 % — в дозе 200 мг/день. Следовательно, в то время как у большей части пациентов максимальный антипротеинурический эффект достигается на допустимых, хотя и высоких дозах, у меньшей части больных аналогичный эффект может быть достигнут только при использовании доз, превышающих рекомендуемый максимум.

Авторы отмечают, что пока не выделены признаки, по которым можно было бы заранее определить, какая доза лозартана должна быть назначена пациенту, чтобы достичь максимального антипротеинурического эффекта. Поэтому предлагается такой подход: кратковременно всем больным назначать большие дозы лозартана. Если у конкретного больного протеинурия уменьшается, значит, ему нужны более высокие дозы препарата. Если уровень белка в моче не меняется, значит, нет необходимости в больших дозах лозартана. Такой маневр, по мнению исследователей, является вполне безопасным, поскольку не ведет к развитию побочных эффектов. А вот для того чтобы решить, что делать дальше, нужно проводить дополнительные клинические исследования. Можно ли проводить терапию лозартаном в дозах, превышающих 100 мг/день? Или, может быть, есть смысл комбинировать традиционную дозу лозартана с традиционной дозой ингибитора АПФ, что в сумме позволит достичь максимального антипротеинурического эффекта? Словом, требуются дополнительные исследования. Лучшее, что, наверное, можно посоветовать по состоянию на сегодняшний день, — при наличии протеинурии назначать лозартан в максимально возможной дозе — 100 мг/день.

Отдельно хочется обсудить случаи сочетания сахарного диабета и нефропатии. Считается, что при сочетании СД 1-го типа и нефропатии лучше все-таки назначать ингибиторы АПФ, а при сочетании СД 2-го типа и нефропатии — блокаторы AT1-рецепторов. Выше было отмечено, что применение лозартана в дозе 100 мг/день в течение 3 месяцев способствовало снижению содержания белка в моче у больных с СД 2-го типа и нефропатией. В ряде других исследований было обнаружено, что лозартан снижал вероятность повышения сывороточного креатинина, частоты развития терминальной стадии почечной недостаточности и общей смертности у лиц с СД 2-го типа и нефропатией. Было подсчитано, что при данной патологии лозартан предотвращал появление 2–4 неблагоприятных исходов в пересчете на 100 лет терапии. Наконец, результаты всех исследований свидетельствуют о том, что лозартан является препаратом с хорошим профилем безопасности, а потому хорошо переносится больными.

Учитывая все вышеизложенное, сегодня блокаторы AT1-рецепторов, включая лозартан, рассматривают в качестве препаратов первого выбора для лечения больных с СД 2-го типа и нефропатией различной степени тяжести.

Синдром Марфана

Синдром Марфана является наследственным заболеванием соединительной ткани, которое, в числе прочего, характеризуется прогрессивным расширением корня аорты, расслоением ее стенки и, как правило, гибелью больного. Не так давно было обнаружено, что расширение корня аорты связано с избыточными регуляторными влияниями трансформирующего фактора роста β (TGF -β).

Поскольку в ряде экспериментальных исследований было установлено, что блокаторы AT1-рецепторов способны устранять влияния TGF -β, было выдвинуто предположение, что данная группа препаратов могла бы быть использована в терапии синдрома Марфана.

В исследование были включены 18 детей с синдромом Марфана, 17 из которых получали лозартан в течение 12–47 месяцев. Эффективность терапии блокаторами AT1-рецепторов оценивали по изменению скорости увеличения диаметра корня аорты до и после лечения.

Оказалось, что до назначения блокаторов AT1-рецепторов скорость расширения корня аорты составляла 3,54 ± 2,87 мм в год. После терапии лозартаном данный показатель снизился до 0,46 ± 0,62 мм в год, p  < 0,001. Более того, в условиях лечения лозартаном снизилась скорость расширения синотубулярного соединения, также страдающего при синдроме Марфана ( p < 0,05).

Следовательно, блокаторы AT1-рецепторов могут эффективно использоваться для замедления расширения аорты при синдроме Марфана, что, как ожидается, позволит продлить жизнь пациентам с данной патологией.

Лозартан относится к молодому классу антигипертензивных соединений. Исходя из вышеизложенного материала, видно, что уже сегодня применение препарата вышло далеко за рамки только лишь эссенциальной гипертензии. А поскольку исследования лозартана продолжаются, то, по всей видимости, нужно ожидать появление показаний к его назначению в новых для данного препарата сферах применения.

Комментарии:

FaceBook комментарии: