Цефалоспорины

Опубликовал: Valery P.
Апр 13, 2015
0 комментариев
6600 Views

Введение.

Цефалоспорины (англ. cephalosporins) — это класс β-лактамных антибиотиков, в основе химической структуры которых лежит 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК) Основными особенностями цефалоспоринов по сравнению с пенициллинами являются их большая резистентность по отношению к β-лактамазам — ферментам, вырабатываемым микроорганизмами. Как оказалось, первые антибиотики — цефалоспорины, имея высокую антибактериальную активность, полной устойчивостью к β-лактамазам не обладают. Будучи резистентными в отношении плазмидных лактамаз, они разрушаются хромосомными лактамазами, которые вырабатываются грамотрицательными бактериями. Для повышения устойчивости цефалоспоринов, расширения спектра антимикробного действия, улучшения фармакокинетических параметров были синтезированы их многочисленные полусинтетические производные. Созданы также комбинированные препараты, содержащие цефалоспорины в сочетании с ингибиторами разрушающих их ферментов (напр. Сульперазон).

Цефалоспорины проявляют бактерицидное действие. Механизм этого действия связан с повреждением клеточной мембраны бактерий (подавление синтеза пептидогликанового слоя), находящихся в стадии размножения, и высвобождением аутолитических ферментов, что приводит к их гибели.

В зависимости от антибактериальной активности выделяют 5 поколений цефалоспоринов.

1-е поколение — препараты, высокоактивные преимущественно в отношении грамположительных кокков, включая золотистый стафилококк, коагулазонегативные стафилококки, бета-гемолитический стрептококк, пневмококк и зеленящий стрептококк. К действию стафилококковой бета-лактамазы обычно стабильны, но гидролизуются бета-лактамазами грамотрицательных бактерий.

2-е поколение — соединения, обладающие преимущественно высокой антибактериальной активностью против грамотрицательных бактерий группы энтеробактерий. К нескольким или всем образующимся бета-лактамазам и ряду хромосомальных бета-лактамаз, вырабатываемым грамотрицательными микробами, они обычно устойчивы.

3-е поколение — антибиотики с наибольшей активностью в отношении синегнойной палочки и ацинетобактера. Отдельные цефалоспорины резистентны к бета-лактамазам грамотрицательных бактерий.

4-е поколение. В последние годы появились антибиотики, обладающие наибольшей активностью, которая проявляется в отношении равно как грамположительных кокков, так и грамотрицательных бактерий, включая энтеробактерий, ацинетобактер и синегнойную палочку, а также штаммы, резистентные к другим антибиотикам. Это поколение цефалоспоринов характеризуется устойчивостью к беталактамазам, гидролизующим цефалоспорины предыдущих поколений, включая некоторые типы хромосомных бета-лактамаз.

5-е поколение. Действуют бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладают широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, штаммов, резистентных к аминогликозидам и цефалоспориновым антибиотикам 3 поколения. Высокоустойчивы к гидролизу большинства бета-лактамаз и быстро проникают в грамотрицательные бактериальные клетки. Внутри бактериальной клетки молекулярной мишенью является пенициллин-связывающие белки.

Отличаются еще более широким спектром микробиологической активности, направленным, в отличие от представителей предыдущих поколений, еще и на лечение метициллинустойчивого золотистого стафилококка (MRSA).

История открытия.

История открытия цефалоспориновых антибиотиков относится к середине XX века. Открытие цефалоспоринов, как и пенициллина, было делом случая. В 1945 году профессор бактериологии Университета г. Кальяри в Сардинии Джузеппе Бротцу в процессе изучения микробной экологии морской воды залива в месте выброса сточных вод выделил штамм Cephalosporium acremonium. В последующем Д. Бротцу установил, что этот микроорганизм продуцирует вещество, подавляющее различные грамположительные и грамотрицательные бактерии. Более того, инъекции этого вещества больным с тифозной лихорадкой приводили к быстрому улучшению их состояния.

Дальнейшие исследования этого микроорганизма и первые успехи в создании цефалоспоринов были связаны с английскими учеными, среди которых наиболее важная роль принадлежала Newton G.G. и Abraham E.P.

В течение нескольких лет было выделено несколько соединений (цефалоспорин Р, цефалоспорин N и др.), однако тщательное изучение позволило установить, что не они определяют широкий спектр антимикробной активности Cephalosporium acremonium. В 1953 году было выделено вещество, названное цефалоспорином С. При дальнейшем изучении было выявлено, что именно это соединение обладает широким спектром активности, причем наряду с грамположительными кокками также подавлялись некоторые грамотрицательные бактерии. Кроме того, цефалоспорин С сохранял активность в присутствии стафилококковой пенициллиназы. Однако уровень антимикробной активности цефалоспорина С был незначительным, поэтому, по аналогии с пенициллинами, требовалось создание новых полусинтетических соединений. Это стало возможным после выделения в 1962 году в чистом виде химической основы цефалоспориновых антибиотиков – 7–аминоцефалоспорановой кислоты.

Первые цефалоспорины появились в клинике в начале 60–х годов XX века – сначала цефалоридин, затем цефалотин, цефазолин и ряд пероральных препаратов (цефалексин, цефрадин, цефадроксил, цефаклор). Эти препараты характеризовались высокой активностью преимущественно в отношении грамположительных бактерий (стафилококков, стрептококков, пневмококков). Их активность в отношении грамотрицательных бактерий была ограниченной (в основном E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., P. mirabilis), и препараты легко подвергались гидролизу b–лактамазами грамотрицательных бактерий.

С середины 60–х годов в клиниках Европы и Америки было отмечено увеличение частоты нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в связи с чем дальнейший поиск новых препаратов в ряду цефалоспориновых антибиотиков был направлен в сторону создания средств с повышенной активностью в отношении этих микроорганизмов. В результате в 70–е годы в клинической практике появились цефалоспорины II поколения, а в 80–е годы – препараты III поколения.

Классификация. Основные представители.

Исходя из структуры, спектра действия и устойчивости к β-лактамазам цефалоспорины делят в настоящее время на 5 групп:

I поколение II поколение III поколение IV поколение V поколение
цефалоридин

цефалотин

цефапирин

цефрадин

цефазолин

цефалексин

цефадроксил

цефуроксим,

цефаклор,

цефамандол,

цефотиам,

цефсулодин,

цефокситин

цефотаксим,

цефоперазон,

цефтриаксон,

цефтибутен,

цефтазидим,

цефиксим,

цефподоксим,

цефодизим,

цефетамет

цефпиром,

цефепим

цефтобипрол,

цефтаролин,

цефтолозан

Также существует классификация цефалоспоринов по методу их введения в организм (энтеральное и парентеральное), основанная на степени их всасывания в организме, скорости развития эффекта, длительности эффекта, метаболизму и элиминации, что следует учитывать при применении конкретного препарата.

Препараты 1-го поколения.

Цефалотин

К этому препарату не чувствительны метициллинре-зистентные штаммы золотистого стафилококка. На эпидермальный стафилококк он действует только бактериостатически, но дает хороший бактерицидный эффект в комбинации с гентамицином. Грамотрица-тельные бактерии, устойчивые к ампициллину, резистентны и к цефало-тину, а цефалотинустойчивые штаммы грамотрицательных бактерий чаще чувствительны к действию ампициллина.

Достаточно быстро выводится из организма. В тканях почек и воспаленной мышце концентрация препарата составляет 100%. Цефалотин частично выводится печенью, но концентрация его в желчи ниже, чем в крови. В печени метаболизируется (диацетилируется) с образованием неактивных метаболитов. Почками выводится 65% в биологически активной форме.

Цефалотин вводят только в/в. Если микрофлора грамположительная, суточная доза — 2-3 г, если грамотрицательная — 4-6 г. При тяжелой инфекции ее можно увеличить до 12г. Интервалы между введениями -4-6 часов.

Цефазолин — наименее нефротоксичный препарат из цефалоспоринов 1-й группы. На грамположительные микроорганизмы, гемофильную палочку, индолотрицательный протей действует менее активно, но золотистый стафилококк, кишечная палочка, клебсиелла к нему достаточно чувствительны.

Фармакокинетическая особенность цефазолина — достаточно длительное сохранение терапевтической концентрации в крови (8-12 часов). Препарат не метаболизируется в организме. Наибольшие концентрации при парентеральном введении создаются в тканях печени, почек, легких, поджелудочной железе, миокарде, мягких тканях и гное. Концентрация в желчи и желчевыводящих путях превышает таковую в крови. Препарат проникает через плацентарный барьер и в молоко матери. Выводится почками за 24 часа (около 90%) путем клубочковой фильтрации и каналь-цевой секреции. Нарушение функции почек замедляет этот процесс.

Цефазолин вводят в/в или в/м. К сожалению, так же, как и при введении цефалотина, отмечается болезненность инъекции.

При необходимости воздействовать на грамположительную флору средняя суточная доза — 0,75-1,5 г в 2 приема. При заболеваниях, вызванных грамотрицательной флорой, она достигает 1.5-ЗгвЗ приема. Для лечения сепсиса и других близких к нему состояний требуется 6 г и более в день.

Цефрадин

Действует преимущественно на грамположительные бактерии — стрептококки, стафилококки. На пенициллинрезистентные штаммы стрептококков, включая пневмококки, не действует. Малочувствительны к цефрадину пенициллин- и метициллинустойчивые штаммы стафилококков. Фекальный энтерококк к нему резистентен.

Т1/2 — около часа, резко увеличивается при нарушении функции почек. Элиминация преимущественно почечная, метаболическим превращениям в организме препарат не подвергается. При гемодиализе удаляется из организма.

Имеются лекарственные формы для парентерального и перорально-го введения. При приеме внутрь биодоступность равна 95%.

Назначают в/в, в/м или внутрь по 500 мг-1 г каждые 6 часов.

Препараты 2-го поколения

Обладают выраженной устойчивостью к бета-лак-цефамандолтамазам. Активен в отношении бета-гемолитического стрептококка (энтерококки относительно резистентны), стафилококка — коагулазопозитивного и негативного, пенициллиназопродуцирующего и резистентного к метициллину.

Наибольшая концентрация цефамандола в крови достигается при введении 1 г препарата в/м через 30-120 минут, при в/в — через 10 минут и начинает снижаться через 4-6 часов. Т1/2 — от 30 минут до часа. Препарат выводится с мочой, при этом в ней создаются его высокие концентрации.

Доза для однократного введения — от 0,5 до 2 г каждые 4-6 часов и зависит от тяжести инфекции. Применение цефамандола ограничено при снижении функции почек.

Цефуроксин

Обладает выраженной устойчивостью к бета-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов. Активен в отношении грам-положительных и грамотрицательных бактерий, воздействует на золотистый стафилококк, резистентный к пенициллину но не к метициллину.

Практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому применяется парентерально. Не подвергается биотрансформации в организме. Максимальная концентрация при в/в капельном введении достигается через 30 минут. В терапевтических концентрациях циркулирует в организме в течение 6 часов и выводится почками почти полностью в неизмененном виде через 12 часов.

Применяют в/м или в/в по 750 мг каждые 6 часов в суточной дозе от 3 до 6 г.

Показания к применению цефуроксима те же, что для других цефа-лоспоринов, Осторожность требуется при назначении больным со сниженной функцией почек, Цефуроксим — альтернатива пенициллинам при аллергии к ним.

Препараты 3-го поколения.

Цефотаксим

обладает и более сильным антимикробным действием, и более широким его спектром, чем другие препараты этой группы. Проявляет максимальную активность в отношении стрептококков (кроме энтерококка), умеренную — пневмококка. Активен против индолпо-ложительных штаммов протея, гемолитической палочки, провиденции, а также штаммов, устойчивых к ампициллину и хлорамфениколу. На золотистый стафилококк действует менее активно, чем цефамандол. К нему чувствительны госпитальные полирезистентные штаммы.

Цефотаксим — препарат выбора при «слепом» лечении инфекций в период, когда еще не получены результаты бактериологического анализа. Может быть применен вместо соответствующих комбинаций пенициллинов с аминогликозидами.

Выводится почками, однако не нефротоксичен.

Максимальная концентрация препарата в сыворотке при введении в/в достигается через 5 минут, при в/м — через 30 минут.

Фармакокинетика цефотаксима у больных с почечной недостаточностью изменяется, замедляется Т1/2 (от 1,4 до 10 часов). Наиболее выраженное замедление показателя отмечено при значениях клиренса креатинина менее 5 мл/мин (в этом случае требуется снижение дозы с сохранением прежних интервалов введения). После повторных введений тенденция к кумуляции обнаруживалась только у больных с тяжелым нарушением функции почек. Гемодиализ приводит к сильному уменьшению Т1/2 цефотаксима (на 35%).

Обычная доза препарата — 2 г в день (в/в/или в/м), при тяжелых инфекциях может быть увеличена до 6-12 г.

Побочные эффекты: в редких случаях препарат вызывает флебит, тран-зиторную лейкопению, временное увеличение активности трансаминазы или щелочной фосфатазы, аллергические реакции, аналогичные наблюдаемым при лечении другими цефалоспоринами, Цефотаксим необходимо с осторожностью назначать больным, у которых отмечались аллергические реакции на пенициллины.

Цефтазидим содержит в своей структуре аминотиазольное кольцо, что создает высокую устойчивость против бета-лактамаз, расширяет спектр действия этого антибиотика.

Активен в отношении большинства штаммов энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы и резистентных к цефалоспоринам 1-й группы. К нему чувствительны 90% штаммов синегнойной палочки, включая резистентные к пиперациллину, карбенициллину и аминогли-козидам.

Высокочувствительна к нему гемофильная палочка. На золотистый стафилококк и энтерококк действует слабо. В отношении синегнойной палочки и энтеробактерий наблюдается синергизм при комбинации цефтазидима с аминогликозидами, пиперациллином.

При многократном в/в введении цефтазидима в дозе 1-2 г каждые 8 часов в течение 10 дней пациентам с нормальной функцией почек препарат не кумулировался в организме. При введении в/м в дозе 0,5 или 1 г пиковая концентрация достигается через час и составляет соответственно 17 и 39 мкг/мл. Концентрация, равная 5 мкг/мл, сохраняется в течение 6-8 часов. Т1/2 при в/м введении — 2 часа. По мере ухудшения .функции почек фармакокинетика препарата изменяется и увеличивается Т1/2, что требует коррекции дозы и режима введения. При циррозе [печени также отмечено удлинение Т1/2.

Цефтазидим применяется в/в от 2 до 6 г в день на 2-3 приема.

Цефоперазон

Обладает высокой активностью в отношении энтеробактерий, индолположительного протея, цитробактера, кишечной палочки. В отношении синегнойной палочки более активен, чем цефотаксим, но менее, чем цефтазидим. Его преимущество более выражено при действии на штаммы синегнойной палочки, устойчивые к гента-мицину. Отмечается синергизм с клавулановой кислотой в отношении резистентных штаммов энтеробактерий, а с тобрамицином и тикар-циллином — в отношении синегнойной палочки и серраций.

Цефоперазон слабо воздействует на стафилококки, устойчивые к метициллину. МПК для эпидермального стафилококка — 0,1-1,6 мкг/мл.

Концентрация цефоперазона в крови после в/в введения 2,3 и 4 г превышает 200,300 и 500 мкг/мл соответственно и остается высокой в течение 7 часов. Препарат хорошо распределяется в органах и тканях. Выводится в основном желчными путями (70%), поэтому при поражении печени доза должна быть уменьшена. При падении клубочковой фильтрации необходимости в коррекции дозы нет.

Цефоперазон вводят при среднетяжелых инфекциях в/в или в/м по 1 -2 г 2 раза в день, а при тяжелой инфекции суточная доза может быть увеличена до 16 г. Детям назначают по 25-100 мг/кг 3 раза в день.

Комбинированный препарат цефоперазона с ингибитором бета-лак-тамаз сулбактамом — сульперазон нивелирует разрушающее действие ферментов на цефоперазон и расширяет спектр антимикробного действия.

Побочные эффекты, характерные для других цефалоспоринов, наблюдаются в 3-14% случаев, самый частый — диарея. Цефоперазон, как и цефамандол, содержит в структуре М-метилтиотетразольную группу, что обусловливает общий для этих препаратов побочный эффект — геморрагические диатезы.

Препараты 4-го поколения.

Это лекарства с преимущественно антианаэробной активностью.

Цефокситин по антибактериальному спектру близок к цефаман-долу, активен преимущественно против бактериоидов и близких к ним бактерий, в меньшей степени — против грамположительных и грамот-рицательных микробов.

Пиковая концентрация после введения 1 г препарата в/в составляет 24 мкг/мл через 20-30 минут и в/м — 10 мгк/мл через 5 минут. Т 1/2 -1 час. Около 85% препарата выводится в неизмененном виде почками за 6 часов. При в/м введении 1 г препарата концентрация в моче составляет более 3000 мкг/мл. Цефокситин проникает в плевральную полость и внутрисуставную жидкость, обнаруживается в антибактериальной концентрации в желчи.

Препарат можно сочетать с карбенициллином и аминогликозидами. Обычная доза — 1-2 г каждые 6-8 часов.

Цефепим сочетает высокую активность в отношении грамположительных кокков (метициллинчувствительный золотистый стафилококк, стрептококки, включая пенициллинрезистентные пневмококки и зеленящий стрептококк) и грамотрицательных бактерий, проявляя наибольшую эффективность против цитробактера, энтеробактерий, клебсиелл и серраций.

Эффективность цефепима в отношении синегнойной палочки не уступает цефтазидиму. Кроме того, препарат активно подавляет штаммы, резистентные к цефтазидиму. За счет таких свойств, как быстрое проникновение в бактериальную клетку, высокое сродство к пенициллин связывающим белкам, устойчивость к бета-лактамазам, включая хромосомные, резистентность к препарату развивается значительно медленнее, чем к другим антибиотикам.

Концентрация цефепима в плазме и в большинстве тканей сохраняется выше минимальной ингибирующей в отношении основных чувствительных микроорганизмов при 12-часовых интервалах между введениями препарата. Цефепим выделяется почками. При клиренсе креати-нина менее 30 мл/мин его доза требует коррекции.

Обычная доза цефепима при тяжелых внутрибольничных инфекциях —по2г2 раза в день (в/в или в/м).

Побочные эффекты, как и при применении других цефалоспори-новых антибиотиков, встречаются редко. Это в основном аллергические реакции и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Представляет собой комбинацию карбапенема (тиенамициновый антибиотик) и циластина натрия (ингибитор почечной дегидропептидазы) в соотношении 1:1.

Для высокочувствительных штаммов бактерий МПК имипенема не превышает 4 мкг/мл, для умеренно чувствительных — 4-8 мкг/мл, а для резистентных — более 16 мкг/мл. Бактерицидная активность связана с подавлением синтеза бактериальной стенки.

Имипенем — потенциальный ингибитор бета-лактамаз грамотрицательных бактерий: синегнойной палочки, серраций, энтеробактерий. Метициллинрезистентные штаммы стафилококка могут быть к нему резистентны. Он активно воздействует на грамотрицательные бактерии: клебсиеллы, энтеробактер, ацинетобактер, серраций, синегной-ную палочку, а также анаэробы, гемофильную палочку и ее штаммы. Имипенем показан при тяжелых инфекциях, вызванных множественно-резистентными и внутригоспитальными штаммами грамположительных и грамотрицательных бактерий. При неэффективности других антибиотиков становится препаратом 2-го резерва.

После введения в/м биодоступность имипенема 75%, циластина — 95%. Имипенем элиминируется из депо в течение 6-8 часов, циластин — 4 часов. Удлиненная абсорбция из мышц определяет и Т1 /2 имипенема (2-3 часа), и достаточно высокую его концентрацию в плазме крови через 6 часов после введения 500 и 750 мг -10-2,5 и 4 мкг/мл соответственно.

При хронической почечной недостаточности и у больных пожилого возраста элиминация имипенема нарушается и удлиняется Т1/2, что требует изменения режима дозирования.

Особенно эффективен имипенем при наличии полимикробной флоры.

В зависимости от тяжести инфекции назначают в/в инфузии (в течение 20-30 минут) от 250 до 500 мг каждые 6-8 часов или в/м по 500-750 мг каждые 12 часов. При синегнойной инфекции — в/в 500 мг-1 г каждые 6-8 часов.

При хронической почечной недостаточности меняются дозы и режим введения. У больных, находящихся на гемодиализе, во время сеанса препарат удаляется из кровотока, поэтому его вводят после процедуры с 12-часовым интервалом.

Побочные эффекты редки. Возможны тромбофлебит (3,1%), боль в месте инъекции (0,7%), уплотнение вен (0,2%), желудочно-кишечные расстройства (псевдомембранозный или геморрагический колит, боль в животе), глоссит, боль в глотке, саливация, агранулоцитоз, генерали-зованная панцитопения и парциальная цитопения. Не исключены энцефалопатия, гипертонус мышц, парестезии. Редко возникают токсико-аллергические поражения кожи.

Препараты 5-го поколения.

Цефтобипрол (Зефтера) — лекарственное средство, полусинтетический антибиотик группы цефалоспоринов V поколения, широкого спектра действия, для парентерального введения.

Показания: лечение осложненных инфекций кожи и ее придатков, включая инфицированную диабетическую стопу без сопутствующего остеомиелита;

Противопоказания: гиперчувствительность к цефтобипролу, любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата и другим цефалоспоринам. Пациенты, у которых в анамнезе наблюдались аллергические реакции на бета-лактамные антибиотики. Детский возраст до 18 лет.

Побочные действия: тошнота, рвота, диарея, диспепсия; грибковые инфекции вульвы и влагалища, полости рта и кожи; крапивница, зудящая сыпь и лекарственная гиперчувствительность, зуд, макулёзная, папулёзная, макулопапулёзная и генерализованная сыпь; головокружение, головная боль, извращение вкуса; гипонатриемия; повышение уровней печеночных ферментов; кожные реакции в месте инфузии;

Фармакологические свойства:

обладает бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамположительных бактерий, включая резистентные к метициллину виды Staphylococcus, резистентные к пенициллину Streptococcus pneumoniae, а также чувствительные к ампициллину Enterococcus faecalis. Цефтобипрол активен также в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая многие штаммы семейства Enterobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa.

Цефтобипрол прочно связывается со многими важными пенициллин-связывающими белками (РВР) как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Цефтобипрол обладает ярко выраженной бактерицидной активностью в отношении Staphylococcus spp., резистентных к метициллину, благодаря прочному связыванию с РВР2а стафилококков, включая метициллин-резистентные Staphylococcus aureus.

Цефтобипрол активен в отношении большинства изолятов следующих микроорганизмов как in vitro, так и при внутрибольничных инфекциях: грамположительные аэробы — Enterococcus faecalis (изоляты, чувствительные и резистентные к ванкомицину), Staphylococcus aureus (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, коагулазо-негативные штаммы Staphylococcus spp. (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину, включая Staphylococcus haemolyticus , Staphylococcus hominis , Staphylococcus lugdunensis и Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pneumoniae (изоляты, чувствительные к пенициллину, умеренно резистентные к пенициллину и резистентные к пенициллину), Streptococcus группы viridans; грамотрицательные аэробы — Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter koseri), Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria spp., Providencia spp., Serratia marcescens.

Цефтобипрол устойчив к гидролизу пенициллиназами Staphylococcus aureus, а также к гидролизу многими бета-лактамазами класса С и класса А, продуцируемыми грамотрицательными бактериями. Как и большинство цефалоспоринов, цефтобипрол гидролизуется бета-лактамазами расширенного спектра, карбапенемазами и металло-бета-лактамазами. In vitro не наблюдалась селекция высокоуровневой резистентности у стафилококков, стрептококков и Haemophilus influenzae .

Резистентность к цефтобипролу, вызванная спонтанной мутацией in vitro, наблюдается редко. Описана перекрестная резистентность между цефтобипролом и некоторыми другими цефалоспоринами последних поколений. Вместе с тем, некоторые микроорганизмы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтобипролу.

У людей с нормальной функцией почек введение цефтобипрола каждые 8 ч. и каждые 12 ч. не вызывают его аккумуляции. Цефтобипрол выводится преимущественно в неизмененном виде посредством почечной экскреции. Т 1/2 составляет около 3 ч. Главным механизмом почечной экскреции является клубочковая фильтрация, небольшая часть дозы подвергается канальцевой реабсорбции. В доклинических исследованиях пробенецид не влиял на фармакокинетику цефтобипрола, что указывает на отсутствие активной канальцевой секреции последнего. После введения одной дозы примерно 89% обнаруживается в моче в виде активного цефтобипрола (83%), метаболита с открытым кольцом (5%) и цефтобипрола медокарила (меньше 1%).

Способ применения и дозы: 

При инфекциях, которые предположительно или доказано вызваны грамотрицательными бактериями, грамположительными и грамотрицательными бактериями при инфицированной диабетической стопе без сопутствующего остеомиелита, рекомендуемая доза препарата Зефтера составляет 500 мг. каждые 8 ч. в виде 120-минутных внутривенных инфузий.

При инфекциях, которые предположительно или доказано вызваны грамположительными бактериями, доза препарата составляет 500 мг. каждые 12 ч. в виде 60-минутных внутривенных инфузий. Этот режим дозирования (с 12-часовыми интервалами) не изучали у пациентов с инфицированной диабетической стопой.

У пожилых пациентов нет необходимости в коррекции дозы.

У пациентов с незначительным нарушением функции почек (т.е. с клиренсом креатинина 50 – 80 мл/мин) дозу цефтобипрола изменять не нужно.

У пациентов со среднетяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 30 – < 50 мл/мин) доза цефтобипрола должна составлять 500 мг. каждые 12 ч. в виде 120-минутных внутривенных инфузий.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) доза цефтобипрола должна составлять 250 мг. каждые 12 ч. в виде 120-минутных внутривенных инфузий. В связи с ограниченными клиническими данными и предполагаемым увеличением концентрации цефтобипрола и его метаболитов препарат Зефтера следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности.

Цефтобипрол выводится при гемодиализе, однако в настоящее время недостаточно информации для изменения дозирования у пациентов, находящихся на диализе. Таким образом, препарат Зефтера не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на любом виде гемодиализа.

В настоящее время нет опыта применения цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью. Однако, учитывая тот факт, что цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и элиминируется преимущественно почками, можно считать, что у пациентов с печеночной недостаточностью дозу цефтобипрола снижать не следует.

Заключение.

Цефалоспориновые антибиотики применяются в клинической практике с начала 60-х годов, и за эти годы синтезировано более 50 препаратов этой группы. Цефалоспорины в настоящее время занимают ведущее место при лечении госпитальных инфекций различной локализации. Широкий спектр антибактериальной активности, хорошие фармакокинетические характеристики, низкая токсичность, хорошая сочетаемость с другими антибактериальными средствами делают цефалоспорины средствами выбора при многих инфекциях.

Скачать реферат ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Комментарии:

FaceBook комментарии: