Антиангинальные ЛС

Valery P.
мая 18, 2014
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (1 votes, average: 5,00 out of 5)
Загрузка...
4156 Views
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (1 votes, average: 5,00 out of 5)
Загрузка...

Терапевтическое действие антиангинальных средств (греч. anti — против, лат. — angina pectoris — грудная жаба, от angere— душить) направлено на уменьшение потребности сердца в кислороде и улучшение коронарного кровообращения. Первый механизм имеет преимущественное значение, так как у больных стенокардией коронарные артерии склерозированы и не способны к расширению. Кислородный запрос миокарда возможно ограничивать, снижая частоту сердечных сокращений, преднагрузку и постнагрузку.

β-Адреноблокаторы уменьшают потребность миокарда в кислороде. Нитраты, молсидомин и блокаторы кальциевых каналов действуют аналогично, а также расширяют коронарные сосуды.

Ишемическая болезнь (ИБС) это острое или хроническое несоответствие между потребностью миокарда в кислороде (крови) и уровнем его доставки на почве атеросклероза коронарных сосудов.

Основные проявления ИБС:

  • стенокардия
  • инфаркт миокарда
  • нарушение ритма и (или) проводимости
  • сердечная недостаточность (СН)
  • безболевая ишемия миокарда

В связи с сущностью ИБС предлагаются следующие пути выравнивания потребности в кислороде и уровнем его доставки:

  • увеличение объемного кровотока в коронарных сосудах
  • уменьшение потребности  миокарда в кислороде
  • комбинация их.

Теоретически заманчивый подход к лечению стенокардии – это использование т.н. метаболических средств. Европейская ассоциация кардиологов в настоящее время включила в эту группу ЛС триметазидин (предуктал).

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ к антиангинальным средствам (ААС):

  • уменьшать потребность сердца в кислороде
  • увеличивать коронарный кровоток
  • купировать и предупреждать боль
  • купировать и предупреждать безболевую ишемию
  • не нарушать av проводимости
  • не вызывать или не усиливать СН
  • не нарушать липидный и углеводный обмены
  • обладать антиагрегантным действием
  • не иметь привыкания
  • обладать кардиопротективным действием (b-АБ, АК)
  • продлевать жизнь больных с ИБС
  • не должны быть дорогими

Из трех групп общепризнанных ААС (нитраты b-АБ , АК) ни один из них не соответствуют этим требованиям, но ближе стоят нитраты, однако пока неясно их влияние на длительность жизни.

Нитроглицерин был синтезирован в 1846 г. итальянским химиком Асканио Собреро. Этот ученый заметил, что нитроглицерин при приеме под язык в малых дозах вызывает головную боль. Спустя год Константин Геринг определил терапевтические дозы при загрудинной боли и получил таблетки нитроглицерина. В 1857г. известный врач из Эдинбурга Томас Лаудер Брунтон открыл способность амилнитрита купировать загрудинную боль при стенокардии через 30 — 60 с после ингаляционного применения, а В 1879 г. Уильям Мэррил опубликовал в английском журнале «Ланцет» серию статей, в которых описал гемодинамические эффекты нитроглицерина и обосновал его назначение под язык для купирования приступов стенокардии (по иронии судьбы, в 1912 году Murrell  умер от стенокардии, не приняв Нитроглицерин ), а одним из первых пациентов, принимавших нитроглицерин, был изобретатель динамита Альфред Нобель. В 1947 году в Швеции выпущен изосорбид динитрат (ИДН), а в 1978 г в Германии  – изосорбид-5-мононитрат (ИМН).

В клинике принимают шесть форм выпуска нитратов: таблетки (или гранулы) под язык, таблетки внутрь, инфузионные формы, буккальные пластинки (или таблетки), аэрозоли, трансдермальные (пластыри, диски, мазь) формы.

Механизм действия нитратов.  В конце 80-х годов XX столетия наконец был раскрыт механизм действия нитратов. Эти средства являются донаторами оксида азота (NО), который расслабляет гладкую мускулатуру сосудов через цГМФ. Выявлено, что т.н. эндотелий релаксирующий фактор представляет собой также NО. Он образуется в эндотелии сосудов из L-аргинина. Отсюда становится очевидным, что если принимать нитраты без показаний, то по механизму обратной отрицательной связи происходит торможение синтеза эндогенного NО. Появились данные, что на последнем этапе действия нитратов включаются простагландины. Возникает проблема несовместимости нитратов и аспирина. Требуются дальнейшие исследования.

Клинико-фармакологические эффекты нитрозовазодилататоров при ИБС сводятся:

  • вследствие расширения вен нижних конечностей части туловища и нижних конечностей (мишень 1) происходит депонирование части крови, уменьшается преднагрузка и конечное диастолическое давление в сердце
  • снятие спазма коронарных сосудов, расширению субэпикардиальных, интрамуральных сосудов, увеличению коллатерального кровотока и, в целом, происходит перераспределение крови в сторону ишемизированных участков (мишень 2)
  • расширению резистивных сосудов (мишень 3) с уменьшением постнагрузки.

Последний эффект обычно мало выражен и наблюдается при повышенном ОПСС, при использовании ИДН и в достаточно больших дозах.

Таким образом, нитраты воздействуют на оба пути, ведущих к дефициту кислорода в миокарде (см. табл.2):

  • уменьшение работы сердца
  • увеличение коронарного кровотока.

Нитраты используют для купирования стенокардии и для ее предупреждения, а также (до появления иАПФ) для лечения сердечной недостаточности.

Непревзойденным ЛП для купирования стенокардии остается нитроглицерин (тринитрат). Его выпускают в таблетках (0,15 мг-0,5 мг), в гранулах и в аэрозолях. Наиболее популярны таблетки. В  крайнем случае принимают под язык  нифедипин, b-АБ и лучше молсидомин.

При назначении или при выдаче нитроглицерина медработник должен провести подробный инструктаж больного:

  • принимать по 1-3 таблетке через каждые 5 мин.(за 15 мин. не более 1, 2 мг)
  • принимать в дебюте приступа после прекращения физической нагрузки
  • количество таблеток в течение суток g.s.
  • оптимальным положением является сидячее, когда в некоторой степени имитируется эффект нитроглицерина – депонирование крови в нижних отделах тела
  • хранить в темном, прохладном месте
  • начатая упаковка хранится не более 2 месяцев (есть и другие мнения)
  • предупреждать о возможных побочных эффектах, прежде всего об головных болях.

Наиболее широкое распространение получили нитраты трех групп: пролонгированные формы нитроглицерина, изосорбид динитрат (ИДН) и его метаболит изосорбид-5-мононитрат (ИМН). Нынче рынок заполнен большим количеством производных этих нитратов под различным названием. Причем один и тот же препарат, выпускаемый различными фирмами может значительно отличаться по эффективности. Так сустонит в 2 раза менее эффективен чем нитронг или сустак.

В 90-х годах 20 столетия среди нитратов наибольшую популярность завоевал ИДН, как эффективный и дешевый препарат.

Приводятся преимущества ИМН над ИДН:

  • абсорбция 100%
  • пресистемный метаболизм отсутствует
  • всасывание происходит независимо от кислотности желудка
  • минимальная вариабильность концентрации в плазме
  • длительный Т-50
  • печеночная и почечная недостаточность не влияют на ФК препарата
  • редко толерантность.

Главным недостатком ИМН является его дороговизна. Вызывает вопрос и последнее преимущество, т.к. длительное действие ИМН должно способствовать развитию толерантности.

Имеются многочисленные публикации о применении нитратов при ИБС, в том числе и при инфаркте миокарда с целью ограничения размеров его и снижение смертности. При использовании нитроглицерина внутривенно при трансмуральном инфаркте миокарда без применения тромболитиков смертность уменьшается только в ранний период, а к 6 месяцам различие исчезает. В целом, относительно влияния нитратов на выживаемость больных ИБС пока не ясно. Многоцентровых контролируемых исследований почти нет. Одно из них опубликовано в 1999 г. Nacamura и соавт. наблюдали две группы по 1042 и 1779 больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда. Одна из них получала, а другая – не получала нитраты. Выявлено, что риск сердечной смерти независимо от других факторов риска при применении нитратов в течение в среднем 26 месяцев был достоверно выше. Эти данные являются дополнительным аргументом в пользу того, что нитраты следует назначать тогда, когда это необходимо, а при их применении подобрать адекватный режим дозирования. Так, если приступы стенокардии беспокоят больного в первую половину дня, то ему нет никакой необходимости принимать нитраты после обеда. Пока отсутствуют чёткие критерии для назначения нитратов, кроме нитроглицерина.

ПЭ нитратов:

  • снижение АД, чаще у пожилых и в вертикальном положении
  • головная боль, которая может быть кратковременной и острой, сопровождающаяся головокружением и обусловлена снижением АД или чаще связана с венозным застоем в оболочках мозга. Боль при этом более длительная, тупая
  • развитие толерантности
  • синдром обмены («динамитное» сердце). Если при стабильной стенокардии он не актуален, то при нестабильной – весьма опасен.

Название «динамитное» сердце объясняется тем, что у рабочих заводов Нобеля по производству динамита после ухода в отпуск развивался синдром отмены.

Снижению АД на фоне применения нитратов способствуют явления гиповолемии на фоне применения диуретиков, а также прием одновременно и АПФ и АК. Возникновению головной боли после приема нитратов могут способствовать АГ, перенесенный арахноидит, травмы черепа.

Факторы риска толерантности, как и впрочем, механизм последнее, пока не вполне выяснены. Считается, что чаще развивается толерантность при использовании больших доз и длительный период применения.

Пока предлагаются следующие мероприятия по профилактике и коррекции толерантности:

  • прерывистое применение их
  • иметь безнитратный период примерно 10-12 часов в сутки
  • чередование различных ААС
  • замена нитратов на второй  донатор NO-молсидомин
  • увеличение дозы
  • пополнение «цистеинового» пула организма (ацетилцистеин, каптоприл)
  • назначение и других иАПФ блокаторов АII рецепторов
  • назначение диуретиков (снижение ОЦК).

Молсидомин синтезирован в ФРГ в 70-х годах. По эффективности уступает нитратам, но вроде бы к нему не развивается толерантность. Болгарский препарат сиднофарм менее активен чем корватон, т.к. в нем на 27% содержится меньше молсидомина. Выявлено, что 2 мг последнего эквивалентно 10 мг ИДН.

Обобщим показания к нитратам:

  • острый инфаркт миокарда без кардиогенного шока
  • нестабильная стенокардия
  • стабильная стенокардия III-IV ФК или II ФК, если есть частые приступы стенокардии (более 3 раз в сутки?)
  • при левожелудочковой (особенно острой) недостаточности.

В перечисленных показаниях в большинстве случаев вводится внутривенно нитроглицерин или ИДН.

По антиангинальному и противоишемическому действию b-АБ занимают второе место.

Многоцентровые контролируемые исследования свидетельствуют, что b-АБ без ВСА на 25-30% уменьшают риск возникновения повторного инфаркта миокарда.

Доза b-АБ должна быть такой, чтобы пульс поддерживался в пределах 55-60 в 1 мин., а систолическое АД колебалось в пределах 100-130 мм.рт.ст. При адекватном подборе дозы b-АБ эффективны у 90% больных ИБС. Назначают атенолол по 50-100 мг 1-2 в сутки, метопролол – 50-100 мг 3 раза, пропранолол – 40-80 мг 3-4 раза, талинолол – 100-200 мг 3-4 раза в сутки.

В качестве стартового препарата b-АБ показаны:

  • сочетание стенокардии с АГ
  • перенесенный инфаркт миокарда (рекомендуется прием 6-12 мес., а далее эффективность снижается)
  • стенокардия с тахикардией,  с аритмией (более детальные показания представлены в табл.3).

АК по антиангинальному действию уступают  нитратам и b-АБ. Они назначаются там, где не переносятся или противопоказаны b-АБ. Лишь при вариантной стенокардии приоритет принадлежит АК (прежде всего дигидропиридинам). Имеются данные, что эти ЛП улучшают отдаленный прогноз этих лиц. Верапамил назначают в дозе 240-480 мг, дилтиазем – 180-360 мг, а нифедипин 30-120 мг.

Американский колледж кардиологов/американская ассоциация сердца рекомендуют при стенокардии напряжения (1999 г.):

  • нитроглицерин для купирования приступа
  • b-АБ (при непереносимости их или при наличии противопоказаний назначаются  нитратом или АК
  • аспирин
  • гиполипидемические средства, если содержание холестерина в крови превышает 6,5 ммоль/л.

Считается, что эффективность такой терапии доказана.

При стабильной стенокардии III-IV ФК, при нестабильном течении, при наличии сопутствующей патологии требуется комбинированная фармакотерапия. При вазоспастической стенокардии показаны нитраты и АК. Стенокардия III-IV ФК показаны нитраты (иногда в максимально переносимых дозах) и b-АБ без ВСА, после перенесенного инфаркта миокарда b-АБ, а при их непереносимости или при наличии противопоказаний для их применения назначают иАПФ при дисфункции левого желудочка, а при отсутствии последней – верапамил, дилтиазем, при сочетании стенокардии с сердечной недостаточностью назначают ИДН (или другие нитраты) и иАПФ.

Критерии эффективности ААС:

  • не менее чем в 2 раза уменьшается использование нитроглицерина
  • увеличение переносимости физической нагрузки тоже не менее чем в 2 раза.

При адекватном лечении, если состояние ухудшается (клиника или функциональные тесты) больной является кандидатом для коронарографии с целью решения вопроса о хирургическом лечении.

Комментарии:

facebook comments:

СПИСОК ЛЕКЦИЙ