Биосимиляры

Valery P.
Сен 23, 2015
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...
4368 Views
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...

biosimilarБиотехнология – стремительно развивающаяся отрасль современного естествознания, которая находит все большее применение в различных сферах деятельности, и особенно в медицине. Все активнее разрабатываются и внедряются в медицинскую практику новые биофармацевтики – лекарственные средства, полученные с помощью современных биотехнологий.

Перечень биопрепаратов достаточно широк и содержит биологические белки (гормоны, цитокины, факторы свертывания крови, моноклональные антитела, ферменты, колониестимулирующие факторы, вакцины и препараты, созданные на базе клеток и тканей), полученные с помощью генно-инженерных и гибридомных технологий.

В последние годы в США и ЕС отмечается истечение срока действия патентов маркетинговой эксклюзивности на ряд оригинальных биопрепаратов, полученных с помощью биотехнологий. В основном это касается биопрепаратов, активным веществом которых являются рекомбинантные соматотропин, инсулин, урокиназа, интерфероны, эритропоэтины, филграстим, ИЛ-2, алтеплаза, тенектеплаза. Это обстоятельство побудило многие компании начать разработку с последующим производством биофармацевтических препаратов.

Отличительной особенностью воспроизведенных аналогов химических ЛС, или генериков, является точное совпадение химической структуры с оригинальным препаратом. При этом необходимо отметить, что химически идентичные препараты должны обладать одинаковым фармакокинетическим профилем и одинаковой клинической эффективностью с оригинальными препаратами. Поэтому клинические испытания генериков при доказанной биоэквивалентности их оригинальным препаратам регуляторными органами не требуются.

Иначе обстоит дело с биофармацевтическими препаратами, которые являются гораздо более сложными и гетерогенными, чем традиционные ЛС. Биофармацевтические препараты, в отличие от традиционных ЛС с четко установленной химической формулой, имеют трехмерную сложную пространственную высокомолекулярную белковую структуру. У биопрепаратов молекулярная масса в 100-1000 раз больше, чем у химических ЛС.

Аналоги биофармацевтических ЛС называются биоаналогами или биогенериками, в США их называют модифицированными биофармацевтическими препаратами. Воспроизведенные биофармацевтические препараты называют также «биосимилярами» («biosimilars»), и этот термин в последние годы употребляется наиболее часто.

Получение биосимиляров, полностью идентичных оригиналу, весьма проблематично. Согласно Положениям Комитета по патентованным лекарственным средствам (СРМР), анализ сопоставимости должен показывать, что биосимиляры полностью идентичны по качеству, безопасности и клинической эффективности оригинальному биофармацевтическому лекарственному средству. Однако даже при полном соблюдении технологии производства клиническая эффективность и активность биосимиляров может отличаться даже от серии к серии. При этом производители используют одни и те же рекомбинантные генетические конструкции, клетки-хозяева, соблюдают одни и те же условия культивирования, выделения и очистки, контролируют состав и качество эксципиентов. Эти и другие особенности биосимиляров побуждают требовать от производителя проведения доклинических и клинических испытаний и полного представления данных по безопасности, т.к. обычных исследований биоэквивалентности недостаточно.

Поскольку биосимиляры – сложные белковые препараты, они обладают также сложным действием на организм: способы воздействия их на органы и системы организма чрезвычайно многообразны, маркеры эффективности биопрепаратов неопределенны, кроме того, их количественное содержание трудно точно охарактеризовать (результаты неоднозначны).

Необходимо также отметить, что одним из основных критериев безопасности биопрепаратов является иммуногенность. Так, в процессе многократного применения рекомбинантных препаратов в организме пациентов вырабатываются антитела, которые нейтрализуют препарат. В качестве примера можно привести рост числа случаев т.н. парциальной эритроцитарной аплазии, которая возникает в результате выработки нейтрализующих антител к эритропоэтину. Эти случаи апластической анемии отмечались при приеме препарата Эпрекс. Иммуногенность необходимо прогнозировать на стадии доклинического изучения безопасности биосимиляров, а также изучать в процессе постмаркетингового наблюдения над клиническим применением препарата.

При разработке биосимиляров широко используются подходы, позволяющие улучшить характеристики будущего препарата. Например, большую популярность в последнее время получило пегилирование биопродуктов — химическая модификация путем соединения нативной молекулы с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Этот подход использовался при создании Pegintron™/Пегинтрон (пегинтерферон альфа-2b, «Schering-Plough»), Neulasta/Неуластим (пегфильграстим, «Amgen»), Mircera/Мерцера (метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета, «Roche»), Somavert (PEG-GH, «Pfizer»), TrasGEX (trastuzumab biobetter, «Glycotype GmbH»).

Согласно данным, приведенным в новом отчете «Glo­bal biosimilars/follow-on-biologics market (types, applications and geography) — Size, Share, Global Trends, Company Profiles, Demand, Insights, Analysis, Research, Report, Opportunities, Segmentation and Forecast, 2013–2020» аналитической компании «Allied Market Research», объем мирового рынка биосимиляров возрастет с 1,3 млрд дол. США в 2013 г. до 35 млрд дол. в 2020 г. Основными драйверами такого роста станут повышение пенетрации на развитых рынках и упрощение регуляторной политики в данной сфере, а также увеличение объема продаж на развивающихся рынках.

Наиболее перспективными направлениями для разработки биосимиляров будут препараты на основе моноклональных антител и эритропоэтина. В долгосрочной перспективе увеличение объема продаж также ждет такие группы биосимиляров, как фоллитропины, интерфероны и инсулины. В 2014–2019 гг. ожидается значительное увеличение объема продаж препаратов для лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний.

Низкомолекулярные синтетические лекарственные средства (ХЛС) и биотехнологичекие лекарственные препараты (БЛП) – характерные особенности.

Оригинальный (инновационный) препарат — это лекарственный препарат, который впервые в мире был зарегистрирован на основании полной документации, касающейся его эффективности, безопасности и качества (полного регистрационного досье) Оригинальный лекарственный препарат в зависимости от технологии производства может быть как химиосинтетическим, так и биотехнологическим.

Низкомолекулярные синтезированные лекарственные средства («обычные», «химиосинтетические», ХЛС) — лекарственные средства, получаемые путем последовательных стадий химического синтеза.

Высокотехнологические (биотехнологические) лекарственные препараты — это лекарственные препараты, содержащие действующие вещества, полученные с помощью методов биотехнологии, таких как: генная инженерия, клеточная инженерия, гибридомные технологии, инженерная энзимология, инженерная иммунология.

Между БЛП и обычными ХЛС существуют значительные различия как в строении, так и в технологии производства.

Различия в строении действующего вещества ХЛС и БЛП

Размеры: молекулы БЛП значительно больше обычных ХЛС. Так, молекулярная масса ацетилсалициловой кислоты 180 Да, эритропоэтина — 18 400 Да, а ритуксимаба — 150 000 Да.

Структура: молекулы ХЛС относительно простые, их свойства практически полностью определяются атомарным составом. Молекулы БЛП имеют вторичную (состоят из двух цепей), а также сложную пространственную третичную и четвертичную структуру. Например, молекула интерферона в препарате Пегасис® представляет собой димер, состоящий из двух цепей разветвленного монометокси-ПЭГ-белка, соединенного с интерфероном альфа-2а. Молекула ритуксимаба (препарат Мабтера®), который относится к иммуноглобулинам класса G1, состоит из двух легких (по 213 аминокислот) и двух тяжелых (по 451 аминокислоте) полипептидных цепей, соединенных между собой ди­сульфидными связями.

Способность к изомеризации — изменению пространственного строения химического вещества при сохранении постоянства его состава — свойство абсолютного большинства молекул. Изомеры одного и того же химического соединения за счет различной пространственной структуры имеют неодинаковое сродство к соответствующим молекулам организма человека («ключ не соответствует замку»), как следствие — обладают различной эффективностью и безопасностью. Например, левовращающий изомер амлодипина обладает гипотензивной активностью в 1000 раз большей, чем правовращающий изомер. Правовращающий изомер морфина не оказывает обезболивающего действия. Чем крупнее и сложнее молекула, тем больше вариантов пространственной структуры она может иметь. У такого простого химического соединения, как ацетилсалициловая кислота, всего несколько изомеров. Холестерин может образовывать 256 опти­ческих изомеров, из которых только один обладает биологической активностью. Для ритуксимаба потенциально возможно существование около 285 млн (!) пространственных изомеров.

Для сложных белковых молекул БЛП также свойственны посттрансляционная модификация и гетерогенность. Молекула белка может трансформироваться за счет внутримолекулярных сшивок, олигомеризации, а также присоединения различных групп (гликозилирование, сульфатирование, фосфорилирование). Наибольшая гетерогенность характерна для сложных гликозилированных белков. БЛП ритуксимаба может содержать до 108 различных гликозилированных вариантов одной и той же молекулы. Гликозилирование БЛП значимо влияет на его биологическую активность.

Уникальная пространственная структура молекул БЛП, которая определяет ее биологическую активность и терапевтический эффект, способность сохранять стабильность и вызывать иммунные реакции, существенно зависит от особенностей технологического процесса производства БЛП и подвержена изменениям при малейшей его модификации.

Различия в технологии производства ХЛС и БЛП

ХЛС производят путем химического синтеза. Каждая стадия известна и описана в соответствующем патенте. Количество стадий невелико (например, для ацетилсалициловой кислоты — 1 стадия, глимепирида — 4), процесс синтеза длится относительно недолго — несколько часов. При надлежащих условиях производства все стадии синтеза могут быть четко воспроизведены.

БЛП производят при непосредственном участии живых организмов с использованием генно-инженерных и клеточных методов, технологий создания и использования генетически трансформированных биологических объектов. Производство моноклональных антител по технологии рекомбинантной ДНК состоит из множества сложных последовательных стадий и длится 8–9 мес.

Биосимиляры и генерики: принципиальные отличия.

Существенные различия между оригинальными ХЛС и БЛП объясняют отличия между их воспроизведенными копиями. Разница закреплена уже в самой терминологии. Копии синтетических низкомолекулярных лекарственных препаратов называются генериками, а копии БЛП — биосимилярами.

Генерический лекарственный препарат (генерик) — лекарственный препарат, который имеет тот же самый количественный и качественный состав действующих веществ и ту же лекарственную форму, что и референтный препарат, и чья взаимозаменяемость с референтным препаратом доказана соответствующими исследованиями.

Подобный биологический лекарственный препарат (биосимиляр) — биологический лекарственный препарат, подобный по эффективности, безопасности и качеству зарегистрированному референтному биологическому лекарственному препарату, период патентной защиты которого закончился.

Понятие «генерик» неприменимо к копиям БЛП, так как между генериками и биосимилярами имеется принципиальное различие в степени их схожести с референтными (оригинальными) препаратами. При соблюдении определенных условий — надлежащем качестве действующей субстанции, вспомогательных веществ и технологии производства — генерик может быть практически идентичен оригиналу. Подтверждение биоэквивалентности (схожести фармакокинетических параметров оригинального и генерического препарата) является достаточным основанием для признания возможности взаимозаменяемости препаратов.

В отношении биосимиляров ситуация принципиально другая. Биосимиляр никогда не может быть идентичен референтному препарату — он может быть только подобен ему. Именно подобен, но не идентичен. Биосимиляры похожи на оригинальные БЛП по следующим параметрам: одинаковая молекула (масса, набор аминокислот); одинаковое происхождение (биотехнологический процесс). Биосимиляры отличаются от референтных БЛП по следующим параметрам: разные штаммы живых клеток, разные питательные среды, разные технологические циклы производства, разные способы очистки «действующей» молекулы от компонентов цитоплазмы клетки, производящей биологический лекарственный продукт. Биосимиляры не могут воспроизводить оригинальные БЛП на 100%, следовательно, нельзя исключить различия в свойствах — эффективности и безопасности биосимиляров и референтных препаратов.

Биосимилярам, как и оригинальным БЛП, свойственна гетерогенность. Так же, как производитель оригинала, производитель копии (биосимиляра) должен иметь весь объем данных по каждому этапу производства — от собственного банка клеток и процесса производства, включая важнейшие промежуточные продукты, до системы внутреннего конт­роля и стандартов. Но у него нет доступа к данным об оригинальном БЛП, его клеточным субстратам и банку клеток, важнейшим промежуточным продуктам, референтным стандартам, комплексным и поэтапным методам анализа продукции, к эталонным образцам качества оригинального БЛП. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что точно повторить любой из этапов производства БЛП, не зная протокола, практически невозможно. Производитель биосимиляра создает и патентует свой вариант получения рекомбинантной ДНК, свой штамм клеток, питательную среду для клеточной культуры и др. Поэтому столь высока вероятность различий между оригинальным БЛП и его биосимилярами.

Одной из наиболее серьезных проблем безопасности терапии биосимилярами является иммуногенность — потенциальная возможность развития иммунных реакций. Это связано с тем, что современные аналитические методы не всегда могут полностью идентифицировать все нюансы строения молекулы БЛП и его биосимиляра, определить примеси, содержащиеся в очень малых количествах. Таким образом, иммунная система может формировать ответ, обусловленный небольшими отличиями в структуре действующего вещества референтного БЛП и биосимиляра, которые не были выявлены с помощью доступных методов. Это важно учитывать еще и потому, что иммуногенность БЛП может привести к тяжелым побочным эффектам, а также к резистентности пациента к целому классу препаратов.

Таким образом, биосимиляры нельзя отождествлять с генериками: так же, как их прототипы — оригинальные БЛП — биосимиляры характеризуются намного более сложной структурой и технологией производства, а также гетерогенностью и иммуногенностью, чем низкомолекулярные лекарственные препараты, созданные путем химического синтеза. То, что биосимиляры не идентичны, а только подобны оригинальным препаратам, означает, что их равная клиническая эффективность и безопасность может быть доказана только при проведении сравнительных клинических исследований «head-tо-head». Если такие исследования не проводились, говорить о равной клинической эффективности и безопасности биосимиляра и оригинального БЛП нельзя категорически.

Так, например, изучено качество, эффективность и безопасность 47 биоаналогов эритропоэтина, производимых различными фармкомпаниями в 16 странах мира. Установлено, что рН 9 образцов и осмолярность 21 препарата превышали допустимые нормы. По содержанию белка 1 образец не соответствовал специ­фикации по концентрации общего белка, и в 8 препаратах его уровень был выше нормы. При оценке эффективности (на мышах) 9 образцов не соответствовали норме, а 6 — превышали пределы допустимых норм. В 2 образцах выявлен бактериальный эндотоксин.
Появление биосимиляров на фармацевтическом рынке, очевидно, несет в себе залог большей доступности этих высокоэффективных, болезньмодифицирующих препаратов для пациентов и большей фармакоэкономической целесообразности для системы здравоохранения.

Источники: labclinpharm.ru, remedium.ru, apteka.ua

Комментарии:

Comments are closed.

facebook comments:

СПИСОК ЛЕКЦИЙ