Блокаторы Рецепторов Ангиотензина при сердечной недостаточности.

Valery P.
Фев 26, 2015
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...
1643 Views
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...

Представлены сведения о блокаторах ангиотензиновых рецепторов, описан их механизм действия, классификация и основные представители. Приведены сведения о возможности применения блокаторов ангиотензиновых рецепторов при сердечной недостаточности.

The paper presents information of Angiotensin II receptor inhibition, describes their mechanism of action, classification and the basic representatives is described. Applications of Angiotensin II receptor inhibition are brought at a heart failure.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) – один из относительно новых классов лекарственных препаратов, обеспечивающих снижение активности ренин-ангиотензиновой системы. Установлено, что ангиотензин II стимулирует рецепторы, расположенные на мембранах клеток эндотелия, вызывая сосудистый спазм и повышение артериального давления (АД).

Описано 4 основных вида рецепторов ангиотензина II [1]. Стимуляция рецепторов 1 типа (АТ1) приводит к увеличению секреции эндотелина 1 (одного из мощнейших вазоконстрикторов), уменьшению секреции ренина, увеличению высвобождения вазопрессина и альдостерона, задержке натрия, усилению симпатической активности, повышению сократительной функции сердца, гипертрофии миокарда и формированию кардиального фиброза. При этом возможны нарушения сердечного ритма – тахиаритмии. Пролиферативные эффекты ангиотензина могут также приводить к ремоделированию сосудистой стенки и повышению периферического сосудистого сопротивления. Кроме того, стимуляция АТ1-рецепторов ведет к торможению процессов фибринолиза за счет увеличения синтеза ингибитора активатора плазминогена и к активации процессов перекисного окисления. Одновременно происходит стимуляция синтеза адгезивных молекул в эндотелии, в результате чего активируются процессы воспаления.

Стимуляция рецепторов 2 типа приводит к противоположным эффектам: вазодилатации, увеличению синтеза NO, простагландинов и брадикинина, возрастанию натрийуреза и угнетению клеточного роста.

Функции рецепторов типов 3 и 4 изучены недостаточно. Видимо, их стимуляция приводит к увеличению синтеза вазодилатирующих субстанций.

Очевидно, что все основные клинически значимые эффекты ангиотензина II опосредуются АТ1-рецепторами, поэтому клиническое применение в первую очередь должны иметь селективные БАР 1 типа.

Одним из потенциальных преимуществ данной группы препаратов перед ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) является их лучшая переносимость – отсутствие такого характерного для последних побочного эффекта, как сухой кашель. Кроме того, БАР блокируют действие ангиотензина II во всех тканях, независимо от пути его образования, тогда как ингибиторы АПФ не влияют на образование ангиотензина II с помощью тканевой химазы. Такой путь является преимущественным, в частности, в сердечной мышце.

Таким образом, блокада ангиотензиновых рецепторов должна приводить к снижению системного АД, периферической вазодилатации, ослаблению гипертрофии и ремоделирования миокарда левого желудочка. Показан и ряд сосудистых эффектов БАР, связанных с уменьшением активности процессов воспаления и, следовательно, активности атеросклеротического процесса, улучшением функции эндотелия, стимуляцией фибринолиза и уменьшением агрегации тромбоцитов. Можно предположить, что вследствие подобного плейотропного воздействия ангиотензина II на сердечную мышцу, сосудистую стенку процессы гемокоагуляции и воспаления препараты, обеспечивающие блокаду рецепторов ангиотензина 1 типа, могут обладать потенциальной активностью не только при артериальной гипертензии (АГ), но и при сердечной недостаточности, а также при ишемической болезни сердца (ИБС).

Основные БАР

К настоящему время FDA (Food and Drug Administration, США) зарегистрировала 7 препаратов из группы БАР – лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан цилекситил, телмисартан, эпросартан и олмесартан [2]. Все они, за исключением олмесартана, зарегистрированы в России. Валсартан, ирбесартан, телмисартан и эпросартан являются БАР прямого действия. Лозартан, кандесартан цилекситил и олмесартан относятся к препаратам непрямого действия – их терапевтический эффект определяется активными метаболитами.

Лозартан появился в 1995 г. и был первым БАР. Активными веществами являются как сам препарат, так и его активный метаболит EXP3174 с более длительным периодом полувыведения. В ряде двойных слепых исследований показана гипотензивная эффективность лозартана, сопоставимая с таковой эналаприла и нифедипина [5, 6]. Рекомендуемые дозы препарата – 50-100 мг/сут. В исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction) оценивали влияние лозартана на прогноз больных АГ и с признаками гипертрофии миокарда левого желудочка [3]. Терапия этим препаратом достоверно уменьшала риск развития комбинированной конечной точки, включающей все случаи сердечно-сосудистой смертности, мозговых инсультов и инфарктов миокарда. Однако результаты исследования лозартана у пациентов с сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда (ELITE II и OPTIMAAL) не были столь успешными.

Ирбесартан обладает среди БАР наибольшей биодоступностью (60-80 %). Диапазон терапевтических доз для лечения АГ – от 150 до 300 мг, кратность назначения – 1 раз в сутки. При лечении мягкой и умеренной АГ его эффективность сравнима с таковой эналаприла и атенолола. Рациональным считается комбинирование ирбесартана с гидрохлоротиазидом. В 4 крупных рандомизированных исследованиях показано, что эта комбинация обеспечивает дополнительное снижение систолического АД (САД) на 7-11 мм рт. ст., а диастолического (ДАД) – на 4-5 мм рт. ст. [4].

Телмисартан продемонстрировал высокую гипотензивную эффективность как в плацебо-контролируемых исследованиях, так и в сравнении с эналаприлом. Диапазон терапевтических доз телмисартана составляет 40-160 мг в сутки при однократном приеме. Препарат снижает САД на 10-11,9, ДАД – на 8,6-9,3 мм рт. ст. Усиление гипотензивного эффекта наблюдается при добавлении к телмисартану гидрохлоротиазида [5]. В продолжающемся в настоящее время исследовании ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) эффективность телмисартана у пациентов с доказанными атеросклеротическими поражениями (ИБМ, инсульт, атеросклероз периферических артерий или сахарный диабет с поражением органов-мишеней) оценивается в сравнении с рамиприлом и комбинацией этих двух препаратов [6].

Кандесартан цилекситил является пролекарством: активностью в отношении рецепторов ангиотензина обладает его метаболит – кандесартан. Препарат назначают в дозах от 8 до 32 мг в сутки. Существуют лекарственные формы, в которых кандесартан цилекситил комбинируется с гидрохлоротиазидом [7]. В 2001 г. завершилось исследование SCOPE (Study of Cognition and Prognosis in Elderly), в котором оценивали влияние кандесартана цилекситила на развитие сердечно-сосудистых событий и степень снижения когнитивных функций у пожилых пациентов (70-89 лет) с АГ. В группе больных, получавших этот БАР, на 28 % снизился риск развития нефатальных инсультов [8].

Эпросартан назначают при АГ в дозах от 200 до 1200 мг в сутки [9]. САД при этом снижается на 10-16, ДАД – на 8-13 мм рт. ст. Добавление гидрохлоротиазида обеспечивает дополнительное снижение САД на 8-10 и ДАД на 3-6 мм рт. ст. Выраженность гипотензивного эффекта выше у пациентов с тяжелой АГ.

Олмесартан медоксомил – пролекарство, которое гидролизируется в желудочно-кишечном тракте с образованием активного метаболита олмесартана. В ряде исследований показано, что гипотензивная эффективность олмесартана медоксомила сопоставима с таковой ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов. При длительном (на протяжении года) лечении не отмечалось снижения гипотензивной эффективности препарата [10]. Важно подчеркнуть, что все перечисленные БАР рекомендованы, прежде всего, для лечения АГ.

Хроническая сердечная недостаточность является зарегистрированным показанием для применения валсартана (как на фоне традиционной терапии диуретиками, сердечными гликозидами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, так и без нее) и лозартана (в тех случаях, когда применение ингибиторов АПФ более не подходит для пациента).

БАР и сердечная недостаточность

Возможность применения БАР по новым показаниям (включая сердечную недостаточность) в настоящее время интенсивно изучается. До сих пор единственным зарегистрированным БАР, рекомендованным для лечения сердечной недостаточности, остается валсартан. Однако он считался показанным только больным с непереносимостью ингибиторов АПФ. Это показание базировалось на данных исследования Val-HeFT, полученных при анализе результатов терапии в различных подгруппах больных. К числу других наиболее крупных исследований, посвященных изучению применения БАР у больных с сердечной недостаточностью, относятся ELITE II, OPTIMAAL, CHARM.

В исследовании ELITE II сравнивали влияние на прогноз больных с сердечной недостаточностью терапии лозартаном и ингибитором АПФ каптоприлом. В течение полутора лет наблюдали 3152 пациентов старше 60 лет с симптомами сердечной недостаточности II-IV функциональных классов (ФК) по NYHA. Уровни общей и сердечно-сосудистой смертности, частота госпитализаций из-за ухудшения течения сердечной недостаточности и число остановок сердца с успешной реанимацией при применении лозартана и каптоприла достоверно не различались [11].

Пилотным исследованием, посвященным изучению эффективности кандесартана и эналаприла, а также их комбинации у больных со снижением фракции выброса (ФВ) левого желудочка, было RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction). В него были включены 768 больных с симптомами сердечной недостаточности (II-IV ФК по NYHA) и фракцией выброса (ФВ) менее 40 %. В качестве конечных точек исследования рассматривали толерантность к физической нагрузке при проведении нагрузочных проб и функцию миокарда левого желудочка по данным ЭхоКГ. Не было отмечено достоверных различий между исследованными препаратами, однако их комбинация оказывала более выраженное действие на уровни нейрогормонов (в частности, мозгового натрийуретического пептида и альдостерона) и параметры систолической функции левого желудочка (ФВ). Кроме того, комбинация двух препаратов вызывала достоверно большее снижение как систолического, так и диастолического АД. Эти данные давали основание надеяться, что именно комбинация ингибитора АПФ и БАР окажется наиболее успешной в лечении сердечной недостаточности [12].

Подтвердить или опровергнуть эти предположения должны были результаты плацебо-контролируемого исследования CHARM (Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity). В нем изучали применение кандесартана у больных с симптомами сердечной недостаточности в 3 параллельных группах: у пациентов со снижением ФВ (менее 40 %) и леченных ингибиторами АПФ, у больных со снижением ФВ и непереносимостью ингибиторов АПФ при ФВ больше 40 %. Всего в исследовании в течение 3 лет наблюдали 7601 пациента. Больные с ФВ больше 40 % хорошо переносили кандесартан; число госпитализаций, обусловленных ухудшением течения сердечной недостаточности, снизилось. Однако он не влиял на уровень сердечно-сосудистой смертности [13]. У пациентов со сниженной ФВ и непереносимостью ингибиторов АПФ кандесартан наиболее эффективно снижал риск достижения первичной комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смертность и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности [14]. Несколько меньшим, но также достоверным оказалось снижение риска развития конечных точек в группе, где кандесартан добавляли к ингибиторам АПФ у больных со сниженной ФВ [15]. Та же тенденция сохранялась при анализе всей группы [16].

В исследовании OPTIMAAL (Optimal Trial In Myocardial infarction with the Angiotensin Antagonist Losartan) сравнивали влияние каптоприла и лозартана на выживаемость больных, имевших клинические проявления сердечной недостаточности в острой стадии инфаркта миокарда. В исследование были включены 5477 пациентов, средний срок наблюдения составил 2,7 лет. В качестве первичной конечной точки рассматривали общую смертность. Хотя достоверных различий отмечено не было, уровень общей смертности в группе лозартана был несколько выше (18 против 16 %). Сердечно-сосудистая смертность в группе лозартана была достоверно выше (15 против 13 %). Не было отмечено достоверных различий в способности препаратов предотвращать внезапную сердечную смерть и ухудшение течения сердечной недостаточности [17]. При этом больные переносили лозартан лучше, частота отказов больных от терапии из-за побочных эффектов была меньшей. Однако в целом результаты OPTIMAAL не позволяют рекомендовать лозартан в качестве препарата для лечения больных с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда [18].

БАР относятся к молодому классу антигипертензивных соединений. Исходя из вышеизложенного, видно, что уже сегодня применение препаратов вышло далеко за рамки только лишь эссенциальной гипертензии. А поскольку исследования БАР продолжаются, то, по всей видимости, нужно ожидать появление показаний к их назначению в новых для данных препаратов сферах применения.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Messerli FH, Weber MA, Brunner HR. Angiotensin II receptor inhibition. Arch Intern Med 1996;156:1957-65.
  2. Burnier M. Angiotensin II type 1 receptor blockers Circulation. 2001;103:904-12.
  3. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen S, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.
  4. McInnes GT. Clinical advantage of valsartan. Cardiology 1999;101:14-18.
  5. Oparil S, Dyke S, Harris F, et al. The efficacy and safety of valsartan compared with placebo in the treatment of essential hypertension. Clin Ther 1996;18:797-810.
  6. Julius S, Bach D, Kjeldsen S et al. Predictors of one year blood pressure control and treatment resistance in the VALUE trial. Am J Hypertens 2002; 15: 111A.
  7. De las Heras N, Aragoncillo P, Maeso R, et al. AT(1) receptor antagonism reduces endothelial dysfunction and intimal thickening in atherosclerotic rabbits. Hypertension 1999;34:969-75.
  8. Gervais M, Richer C, Fornes P et al. Valsartan and coronary haemodynamics in early post-myocardial infarction in rats. Fundam Clin Pharmacol 1999;13:635-45.
  9. Miki T, Miura T, Tsuchida A, et al. Cardioprotective mechanism of ischemic preconditioning is impaired by postinfarct ventricular remodeling through angiotensin II type 1 receptor activation J Cardiol 2001;37:112-21.
  10. Yu CM, Tipoe GL, Wing-Hon Lai K, et al. Effects of combination of angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor antagonist on inflammatory cellular infiltration and myocardial interstitial fibrosis after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2001;38:1207-15.
  11. Richer C, Fornes P, Domergue V et al. Combined angiotensin II AT1-receptor blockade and angiotensin I-converting enzyme inhibition on survival and cardiac remodeling in chronic heart failure in rats. J Card Fail 2001;7:269-76.
  12. Buczko W, Matys T, Pawlak R, Studies on the antithrombotic action of AT1 receptor antagonists. Med Sci Monit 2001;7:600-05.
  13. Kuno A, Miura T, Tsuchida A, et al. Blockade of angiotensin II type 1 receptors suppressed free radical production and preserved coronary endothelial function in the rabbit heart after myocardial infarction. J Cardiovasc Pharmacol 2002;39:49-57.
  14. Wu L, Iwai M, Nakagami H, Li Z, et al. Roles of angiotensin II type 2 receptor stimulation associated with selective angiotensin II type 1 receptor blockade with valsartan in the improvement of inflammation-induced vascular injury. Circulation 2001;104:2716-21.
  15. Oubina MP, de Las Heras N, Vazquez-Perez S,et al. Valsartan improves fibrinolytic balance in atherosclerotic rabbits. J Hypertens 2002;20:303-10.
  16. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial – the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582-87.
  17. Cohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345, No.23:1667-75.
  18. Konstam MA. Val-HeFT and angiotensin-receptor blockers in perspective: A tale of the blind man and the elephant. J Card Fail 2002;8:56-58.

Комментарии:

facebook comments:

СПИСОК ЛЕКЦИЙ