Клиническая фармакология макролидов

Valery P.
Июн 1, 2014
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...
5874 Views
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...

В настоящее время наблюдается возросший интерес к применению макролидов в клинической и амбулаторной практике при терапии инфекций в пульмонологической и оториноларингологической практике. Макролиды входят в отечественные рекомендации по ведению пациентов с широко распространенными внебольничными инфекциями, в частности, с синуситом, отитом, внебольничной пневмонией; при этом они не только формально являются средствами эмпирической терапии этих заболеваний, но и фактически занимают ведущее место как в предпочтениях врачей, так и в реальных повседневных назначениях.

ОБЩИЕ СВОЙСТВА МАКРОЛИДОВ

На состоявшемся в июне 2006 г. в Лиссабоне XII Международном конгрессе по инфекционным заболеваниям и антимикробной химиотерапии на обсуждение была выдвинута привлекательная своей практической направленностью клинико-фармакологическая классификация макролидов. Предлагается разделить антибиотики этого класса на 2 группы согласно их внутриклеточной фармакодинамике. Препараты первой группы проникают внутрь лейкоцитов быстрее, медленнее высвобождаются в очаге инфекции, но что принципиально важно — они задействуют только фагоцитирующие клетки, в отличие от антибиотиков второй группы. Макролидные антибиотики в высоких концентрациях накапливаются в воспаленных клетках, включая фагоциты, которые, как известно, быстро доставляют эти антибиотики в очаг инфекции. В частности, азитромицин обнаруживается в воспаленных тканях уже через несколько часов после приема и сохраняется в высоких эрадикационных концентрациях в течение нескольких дней. Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо; в зависимости от числа содержащихся в нем атомов углерода различают 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин) макролиды.

К общим свойствам макролидов относятся: преимущественно бактериостатическое действие; активность против грам(+) кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, легионеллы); низкая активность против H. influenzae; высокие концентрации внутри клеток; низкая токсичность; отсутствие перекрестной аллергии с бетта-лактамами.

Спектр антимикробной активности макролидов охватывает практически все респираторные бактериальные патогены, включая атипичные микроорганизмы, природно-устойчивые к бета-лактамным антибиотикам. Для всех макролидов характерно преимущественно бактериостатическое действие, активность против грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, легионеллы), высокие концентрации в тканях, низкая токсичность, отсутствие перекрестной аллергии с бетта-лактамами. Макролиды в субингибирующих концентрациях способны снижать продукцию альгината (он обеспечивает адгезию бактерий на биологических поверхностях) и подвижность P. aeruginosa и Proteus mirabilis, тем самым уменьшая степень колонизации и формирования биопленок. Макролиды относятся к «тканевым» антибиотикам и наиболее интенсивно накапливаются в миндалинах, лимфатических узлах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, органах малого таза. Препараты группы макролидов проникают в гранулоциты, моноциты, альвеолярные макрофаги, фибробласты и доставляются ими к очагу инфекции, где создают концентрации, во много раз превышающие минимально подавляющие концентрации для чувствительных микроорганизмов.

Современные макролиды, в отличие от других антимикробных препаратов, обладают противовоспалительными, иммуномодулирующими и мукорегулирующими свойствами. Они благотворно влияют на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов, ингибируют окислительный «взрыв» — образование высокоактивных окисляющих соединений, в первую очередь NO, способных повреждать собственные ткани. Взаимодействуя с полиморфноядерными нейтрофилами, лимфоцитами, эозинофилами, моноцитами, макролиды подавляют синтез и секрецию провоспалительных цитокинов — интерлейкинов (ИЛ) — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли и усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов — ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10. Они снижают вязкость и эластичность бронхиального и назального секрета и способны уменьшать продукцию мокроты у пациентов с избыточной ее секрецией. Азитромицин имеет наибольшую степень проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них в сравнении с кларитромицином и эритромицином, что в большей степени повышает способность к фагоцитозу и антиинфекционной защите. Азитромицин вызывает дегрануляцию нейтрофилов и стимулирует оксидативный взрыв (потребление кислорода, необходимое для осуществления функций макрофагов). Доказательствами дегрануляции нейтрофилов является повышение уровня лизосомальных ферментов в плазме крови и снижение — в макрофагах после приема первой дозы азитромицина.

ЭРИТРОМИЦИН И КЛАРИТРОМИЦИН

Познакомимся теперь подробнее с представителями этого класса препаратов.

До сих пор широко применяется эритромицин — первый природный макролид, действует на гeмолитические стрептококки группы А, пневмококки, стафилококки, внутриклеточные микроорганизмы (хламидии, микоплазмы, легионеллы, кампилобактеры), возбудители коклюша, дифтерии. При приеме внутрь препарат частично инактивируется в кислой среде желудка, поэтому биодоступность может варьировать от 30 до 60% и значительно снижается в присутствии пищи. Плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени, выводится преимущественно через ЖКТ. Применяется при стрептококковых инфекциях у пациентов с аллергией на пенициллины (тонзиллофарингит, скарлатина, профилактика ревматической лихорадки).

Эритромицин можно применять для плановой «стерилизации» кишечника перед оперативными вмешательствами, при кампилобактериозе, внебольничной пневмонии, дифтерии, коклюше, периодонтите, инфекциях кожи и мягких тканей, хламидийной инфекции, микоплазменной инфекции, легионеллезе. Эритромицин применяется внутрь — по 0,25—0,5 г каждые 6 ч за 1 ч до приема пищи; при стрептококковом тонзиллофарингите по 0,25 г каждые 8—12 ч в течение 10 дней; для профилактики ревматической лихорадки по 0,25 г каждые 12 ч. Внутривенно капельно по 0,5—1,0 г каждые 6 ч. Антимикробная активность олеандомицина меньше, чем эритромицина, к тому же он хуже переносится больными, поэтому препарат назначают очень редко.

Кларитромицин — полусинтетический 14-членный макролид. По спектру активности близок к эритромицину. В отличие от эритромицина кларитромицин имеет активный метаболит — 14-гидрокси-кларитромицин, за счет которого повышена активность против Н. influenzae; наиболее активный макролид против H. Pylori; действует на атипичные микобактерии; лучше переносится; не назначается детям до 6 мес., беременным и кормящим грудью.

Также современным препаратом группы макролидов является азитромицин. В отличие от эритромицина азитромицин активен в отношении H. influenzae (включая продуцирующие бета-лактамазы).

ВЫГОДНОЕ ОТЛИЧИЕ АЗИТРОМИЦИНА

Азитромицин активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae и мн. др.; анаэробных бактерий: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.; внутриклеточных микроорганизмов: Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Borrelia burgdorferi, а также в отношении Treponema pallidum.

Основные места создания высоких и стабильных концентраций азитромицина — это ткань легкого, бронхиальный секрет, пазухи носа, миндалины, среднее ухо, простата, почки и моча. При приеме той же дозы в слизистой бронхов концентрация азитромицина в 200 раз, а в бронхоальвеолярном секрете в 80 раз превышает сывороточную. Таким образом, азитромицин выгодно отличается от других макролидов по созданию высоких концентраций в очагах инфекций — в 30—50, а по некоторым данным, в 100 раз больше, чем в сыворотке. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью и у пожилых фармакокинетика значительно не меняется, что позволяет его использовать без видимых опасений.

По способности проникать через гистогематические барьеры азитромицин превосходит бета-лактамы и аминогликозиды. Строение молекулы антибиотика обеспечивает прочную связь с кислыми органеллами клетки и наибольший период полувыведения препарата (48—60 часов в зависимости от дозы азитромицина), что позволяет принимать его один раз в сутки. При этом постантибиотический эффект сохраняется в течение 7—10 и более суток после завершения 3—5-дневных курсов приема внутрь в стандартной дозе. Несомненным преимуществом азитромицина по сравнению с другими макролидами является существенно большая устойчивость к действию соляной кислоты желудочного сока, а отсутствие ингибирующего влияния на микросомальную систему цитохрома Р450 обеспечивает низкую вероятность лекарственных взаимодействий.

НАКАПЛИВАЕТСЯ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО В ЛИЗОСОМАХ

Азитромицин хорошо проникает в дыхательные пути, органы и ткани урогенитального тракта, в предстательную железу, в кожу и мягкие ткани. Высокая концентрация в тканях (в 10—50 раз выше, чем в плазме крови) и длительный T1/2 обусловлены низким связыванием азитромицина с белками плазмы крови, а также его способностью проникать в эукариотические клетки и концентрироваться в среде, окружающей лизосомы, которая имеет значение рН ниже 7 единиц.

Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Доказано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях, и коррелирует со степенью воспалительного отека. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, азитромицин не оказывает существенного влияния на их функцию. Азитромицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге воспаления в течение 5—7 дней после приема последней дозы, что позволило разработать короткие (3-дневные и 5-дневные) курсы лечения.

Показаниями к применению азитромицина являются инфекции верхних дыхательных путей (ВДП) при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит), инфекции нижних дыхательных путей (НДП) (обострение ХОБЛ, внебольничная пневмония), ородентальные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, хламидийная инфекция, микоплазменная инфекция, профилактика атипичных микобактериозов при СПИДе, скарлатина. Взрослым при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей азитромицин назначают по 500 мг (2 капс.) в сут в течение 3 дней; курсовая доза — 1,5 г. При инфекциях кожи и мягких тканей назначают 1 г (4 капс.) в 1-й день, далее — по 500 мг (2 капс.) ежедневно со 2 по 5-й день; курсовая доза — 3 г. При остром неосложненном уретрите или цервиците назначают однократно 1 г (4 капс.).

При болезни Лайма (боррелиозе) для лечения начальной стадии (erythema migrans) назначают по 1 г (4 капс.) в 1-й день и по 500 мг (2 капс.) ежедневно со 2-го по 5-й день (курсовая доза — 3 г). При заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter Pylori, назначают по 1 г (4 капс.) в сут в течение 3 дней в составе комбинированной антихеликобактерной терапии. Детям старше 12 лет при инфекциях ВДП и НДП, кожи и мягких тканей препарат назначают из расчета 10 мг/кг 1 раз/сут в течение 3 дней (курсовая доза — 30 мг/кг) или в первый день — 10 мг/кг, затем 4 дня — по 5—10 мг/кг/сут. Детям при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, инфекциях кожи и мягких тканей азитромицин в форме суспензии назначают из расчета 10 мг/кг массы тела в течение 3 дней.

16-ЧЛЕННЫЕ МАКРОЛИДЫ

Спирамицин — один из первых природных 16-членных макролидов. Особенности: активен против некоторых пневмококков и Streptococcus pyogenes, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам, действует на токсоплазмы и криптоспоридии, биодоступность (30—40%) не зависит от приема пищи, создает более высокие и стабильные тканевые концентрации, чем эритромицин, Т равен 8—14 ч. Препарат не влияет на активность изоферментов цитохрома Р450, поэтому не изменяет метаболизма других ЛС. Показания к применению: инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит), инфекции НДП (обострение ХОБЛ, внебольничная пневмония), ородентальные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, хламидийная инфекция, микоплазменная инфекция, токсоплазмоз, криптоспоридиоз.

Мидекамицин — природный 16-членный макролид. По спектру активности и другим свойствам сходен со спирамицином (но не действует на простейшие). Показаниями к его применению являются инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит), инфекции НДП (обострение ХОБЛ, внебольничная пневмония), инфекции кожи и мягких тканей, урогенитальные инфекции, микоплазменная инфекция.

Джозамицин по основным характеристикам близок к другим 16-членным макролидам, незначительно ингибирует цитохром Р450. Клинически значимые взаимодействия зарегистрированы лишь при сочетании с карбамазепином и циклоспорином. Показаниями к его применению являются инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит), инфекции НДП, кожи и мягких тканей, урогенитальные инфекции.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МАКРОЛИДОВ

14-членные макролиды снижают активность изофермента цитохрома Р450 ЗА4, поэтому замедляют печеночный метаболизм многих ЛС (табл. 26—11). 15- и 16-членные макролиды слабо или практически не влияют на активность микросомальных ферментов. При одновременном применении азитромицина и антацидов (алюминий- и магнийсодержащих) замедляется всасывание азитромицина. Этанол и пища замедляют и снижают абсорбцию азитромицина. При совместном назначении варфарина и азитромицина (в обычных дозах) изменения протромбинового времени не выявлено, однако, учитывая, что при взаимодействии макролидов и варфарина возможно усиление антикоагулянтного эффекта, пациентам необходим тщательный контроль протромбинового времени. Сочетанное применение азитромицина и дигоксина повышает концентрацию последнего. При одновременном назначении с теофиллином, карбамазепином, циклоспорином, бромкриптином, дизопирамидом эритромицин повышает их концентрацию в крови за счет торможения метаболизма в печени. При сочетании эритромицина с ловастатином возможно развитие тяжелой миопатии и рабдомиолиза. Биодоступность дигоксина на фоне приема эритромицина может возрастать в связи с уменьшением инактивации дигоксина кишечной микрофлорой.

Среди нежелательных реакций на эритромицин можно выделить диспептические и диспепсические явления (у 20—30% пациентов) — обусловлены стимуляцией моторики ЖКТ (прокинетическое, мотилиноподобное действие), пилоростеноз у новорожденных детей (поэтому им предпочтительнее назначать 16-членные макролиды — спирамицин, мидекамицин). Аллергические реакции при применении макролидов развиваются очень редко. При внутривенном введении препаратов возможно развитие тромбофлебитов (поэтому следует вводить в максимально возможных разведениях и в виде медленной инфузии).

При одновременном применении азитромицина с эрготамином и дигидроэрготамином отмечается усиление токсического действия последних (вазоспазм, дизестезия). Совместное назначение триазолама и азитромицина снижает клиренс и усиливает фармакологическое действие триазолама. Азитромицин замедляет выведение и повышает концентрацию в плазме и токсичность циклосерина, непрямых антикоагулянтов, метилпреднизолона, фелодипина, а также лекарственных средств, подвергающихся микросомальному окислению (карбамазепин, терфенадин, циклоспорин, гексобарбитал, алкалоиды спорыньи, вальпроевая кислота, дизопирамид, бромокриптин, фенитоин, пероральные гипогликемические средства, теофиллин и другие ксантиновые производные) — за счет ингибирования азитромицином микросомального окисления в гепатоцитах. Линкозамины ослабляют эффективность азитромицина, а тетрациклин и хлорамфеникол — усиливают. Фармацевтически азитромицин несовместим с гепарином.

НА ПЕРВОМ ПЛАНЕ В ЛЕЧЕНИИ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Макролиды сохраняют активность в отношении практически всех возбудителей респираторных инфекций, что выдвинуло их на первый план при лечении инфекций ВДП и НДП. Препараты макролидов широко применяются при лечении внебольничной пневмонии, инфекционно-зависимых обострений хронической обструктивной болезни легких, инфекциях в оториноларингологической практике (антибактериальной терапии острого и хронического тонзиллита, острого бактериального синусита, отита, фронтита). Многие авторы отмечают предпочтительное использование азитромицина в терапии данной патологии.

У госпитализированных больных рекомендовано проводить комбинированную антибактериальную терапию, особенно при тяжелом течении, что подтверждено многими клиническими наблюдениями. Так, когортное исследование на 1391 пациенте с внебольничной пневмонией различной этиологии показало, что смертность при лечении комбинацией цефалоспорина III поколения с макролидом в 2 раза ниже, чем при монотерапии бета-лактамом (ОР 2; 95% ДИ 1,24—3,23). В другом исследовании установлено, что комбинация бета-лактам + макролид эффективнее, чем бета-лактам + хинолон (смертность 4,9% и 15,0% соответственно) [20].

Многоцентровое рандомизированное исследование лечения внебольничной пневмонии показало одинаковую клиническую эффективность ступенчатой монотерапии азитромицином (внутривенные инфузии антибиотика с переходом на прием внутрь; n=202) и ступенчатой монотерапии цефуроксимом (n=105) и в комбинации с эритромицином (n=96). Выздоровление и улучшение состояния пациентов в первой группе составило 77%, во второй группе — 74%. Преимущества азитромицина заключались в сокращении средней продолжительности лечения (8,6 и 10,3 дня соответственно), и меньше отмечалось побочных эффектов.

Поскольку азитромицин обладает клинически значимой активностью против H. influenzae, он имеет приоритет при лечении острого бронхита, обострения хронической обструктивной болезни легких у пациентов молодого возраста без серьезных сопутствующих заболеваний и выраженного нарушения бронхиальной проходимости [22]. Но у пациентов старше 60 лет и/или страдающих сахарным диабетом, застойной сердечной недостаточностью, хронической обструктивной болезнью легких возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов, поэтому требуется комбинированная терапия, вариантом которой является сочетание современных макролидов (например азитромицина) с цефалоспоринами III поколения или ингибиторозащищенными пенициллинами.

У пациентов моложе 60 лет без сопутствующей патологии при монотерапии нетяжелой внебольничной пневмонии таблетированным азитромицином сроки лечения могут быть сокращены до трех дней, если ежесуточная доза составляет 500 мг. При остром среднем отите общепринятая продолжительность антибактериальной терапии, которая показана при отсутствии положительной динамики в течение 24—72 ч наблюдения, составляет 10 дней. При остром стрептококковом тонзиллите, отите 5-дневный курс азитромицина обеспечивает эрадикацию S. pyogenes и H. influenzae при сокращении стандартных сроков лечения в 2 раза.

Применение азитромицина при остром бактериальном синусите и терапии острого трахеобронхита и инфекционно-зависимом обострении хронической обструктивной болезни легких в течение 3 дней (по 500 мг в сутки) позволяет достичь такой же клинической эффективности, как при лечении амоксициллином/клавуланатом в течение 10 и 5—10 дней (по 650 мг 3 раза в сутки); при этом сокращается число побочных эффектов.

Итак, современные макролиды, в первую очередь азитромицин, занимают ведущие позиции в лечении респираторных бактериальных инфекций благодаря уникальным фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам, адекватному антимикробному спектру, наличию иммуномодулирующей и противовоспалительной активности, безопасности и экономической выгоде при применении. Отличительной особенностью азитромицина является пролонгированная фармакокинетика (Т1/2 в зависимости от дозы составляет 48—60 часов) и способность накапливаться и длительно задерживаться в иммунокомпетентных клетках в течение 8—12 суток после завершения 3—5-дневных курсов приема внутрь в стандартной дозе, что согласуется с общей тенденцией сокращения сроков антимикробной терапии не в ущерб качеству лечения. Препараты этой группы имеют небольшое количество нежелательных реакций в сравнении со многими другими антибиотиками, а также позитивными неантибиотическими эффектами, что важно при использовании их в пульмонологической, оториноларингологической, геронтологической практике. Некоторые макролиды (эритромицин, азитромицин и др.) могут быть использованы для лечения различных инфекций в период беременности и лактации. Кроме того, антибиотики этой группы демонстрируют хорошие клинико-экономические результаты при наиболее распространенных инфекциях.

Источник: www.medvestnik.ru

Комментарии:

facebook comments:

СПИСОК ЛЕКЦИЙ