Лоперамид — новые сведения по безопасности применения.

Valery P.
Окт 6, 2016
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...
945 Views
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...

Лоперамид – риск развития серьезных нежелательных реакций при применении высоких доз препарата.

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) сообщает о новых данных по безопасности лоперамида, противодиарейного лекарственного средства:

  • Прием лоперамида в дозе, превышающей рекомендованную в инструкции по медицинскому применению, включая неправильное применение или злоупотребление (намеренное или непреднамеренное) может вызвать развитие серьезных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, которые могут привести к летальному исходу.
  • Серьезные нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы включают нарушение сердечного ритма. Данный риск может повышаться, если высокие дозы лоперамида принимают с другими видами лекарственных средств, которые потенциально могут вступать во взаимодействие с лоперамидом.
  • Большинство зарегистрированных серьезных нежелательных реакций сердечно-сосудистой системы произошло у пациентов, которые намеренно принимали высокие дозы лоперамида с целью самостоятельного лечения симптомов отмены опиоидов или для наступления чувства эйфории.
  • FDA продолжает оценивать данную проблему для определения необходимости принятия дополнительных мер для минимизации данного риска.

Данные по безопасности.

Поиск в базе данных нежелательных реакций FDA выявил 48 случаев серьезных кардиальных явлений при применении лоперамида в период с 28.12.1976 года по 14.12.2015 года. Наиболее часто упоминались: обмороки (п = 24), остановка сердца (n = 13), удлинение интервала QT (n = 13), желудочковая тахикардия (n = 10), и желудочковая тахикардия типа «пируэт» (n = 7). В некоторых сообщениях описывалось более чем одно явление. Десять случаев завершились летальным исходом, девять из которых были вызваны приемом большого количества лоперамида. Одна внезапная сердечная смерть зафиксирована у пациента, принявшего неизвестное количество препарата. Во многих случаях стандартная терапия антиаритмическими лекарственными средствами была неэффективна, и только электрическая стимуляция восстанавливала нормальный ритм.

В 22 случаях из 48 пациенты злоупотребляли высокими дозами, в 17 — пациенты принимали лоперамид для лечения диареи. Среди 17 пациентов, принимавших лекарственное средство для лечения диареи, 11 принимали терапевтические дозы лоперамида, а 5 превышали рекомендованную дозу, в одном случае доза не указана. Средняя доза препарата составляла 195 мг в день (в диапазоне от 1 до 1600 мг в сутки), продолжительность приема колебалась от одного дня до 18 месяцев. Из 11 случаев, где имеется указание на прием терапевтической дозы, в двух случаях лекарственное средство принималось детьми в возрасте до 2-х лет. Применение лоперамида в данной возрастной категории противопоказано. У одного ребёнка развился обморок и гиповентиляция, у другого — желудочковая тахикардия.

В нескольких случаях из 48 сообщений описан преднамеренный прием лоперамида одновременно с другими лекарственными средствами, которые являются ингибиторами цитохрома P450 (CYP3A4 или CYP2C8) или P-гликопротеина, такие как хинидин, которые могут вступать в реакцию взаимодействия с лоперамидом, что может повлечь повышение уровня лоперамида в крови и усиление его эффекта. В четырех случаях пациенты принимали рекомендованные дозы препарата; в 17 — имели положительный результат отмены; в пяти случаях наблюдался положительный результат повторного назначения, в четырех описана желудочковая тахикардия типа «пируэт» и в одном — желудочковая аритмия.

Из 12 случаев полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», в семи сообщалось о Torsades de Pointes, в пяти описана схожая клиническая симптоматика. В 11 из 13 случаев остановки сердца, (включая восемь с летальным исходом), сообщалось о неправильном применении или злоупотреблении лоперамидом. Обмороки и желудочковая тахикардия имели место, когда пациенты принимали терапевтические дозы препарата.

Поиск в медицинской литературе выявил дополнительные случаи серьезных сердечно-сосудистых реакций при применении лоперамида [1-5]. Один случай завершился летальным исходом, в другом описан лоперамид-индуцированный синдром Бругада, в трех — Torsades de Pointes после приема больших доз лоперамида. Во всех трех случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» пациенты самостоятельно лечили хроническую диарею высокими дозами лоперамида (диапазон дозы 144-192 мг в сутки). В описанных случаях для оказания помощи пациентам требовалась дефибрилляция и установка кардиостимулятора. С момента данного обзора, опубликовано еще четыре статьи, описывающие серьезные сердечно-сосудистые реакции при применении лоперамида, в двух сообщается о летальном исходе.

Данные токсикологических центров США информируют, что с 2010 года увеличилось количество обращений по поводу преднамеренного злоупотребления или неправильного применения лоперамида, и попыток суицида. Аналогичное повышение не было выявлено при применении рецептурных противодиарейных лекарственных средств diphenoxylate/atropine [6]. С 2012 года общее число летальных исходов по причине отравлений противодиарейными лекарственными средствами увеличилось, но в целом остается низким [7]. В рутинной практике токсикологии не проводится определение препарата в биологических жидкостях, следовательно, данное лекарственное средство не может быть признано в качестве препарата, приведшего или способствующего летальному исходу. Однако количество случаев с летальным исходом вследствие отравления лоперамидом может оказаться заниженным по отношению к фактическим случаям.

Рекомендации для специалистов здравоохранения.

  • Применение лоперамида в дозе, превышающей рекомендованную, может привести к развитию серьезных сердечно-сосудистых нежелательных реакций, включая удлинение интервала QT, Torsades de Pointes и другие желудочковые аритмии, остановку сердца, обмороки и смерть.
  • Лоперамид рассматривают как возможную причину развития сердечно-сосудистых нежелательных реакций неизвестной этиологии. В некоторых полученных сообщениях эти явления не связаны с приемом лоперамида, а могли стать следствием неэффективной или несвоевременно назначенной терапии.
  • При подозрении на развитие кардиотоксичности, вызванной применением лоперамида, необходимо незамедлительно прекратить прием препарата и начать терапию для лечения и предотвращения нарушений сердечного ритма и его последствий.
  • Необходимо измерить уровень лоперамида в крови. Стандартный скрининг на наличие опиоидов не включает в себя количественный анализ на наличие лоперамида, вследствие чего такое тестирование будет давать отрицательный результат даже при наличии лоперамида в крови. Если необходимо измерить уровень лоперамида в крови, его следует дополнительно проводить.
  • Если, несмотря на проводимую фармакотерапию желудочковая тахикардия типа «пируэт» сохраняется, следует решить вопрос о проведении электрической стимуляции сердца или кардиоверсии. Во многих случаях сообщалось, что антиаритмические лекарственные средства были неэффективными, требовалась электрическая стимуляция или кардиоверсия для контроля сердечного ритма.
  • В большинстве тяжелых случаев пациенты преднамеренно принимали высокие дозы лоперамида для лечения симптомов отмены опиоидов или для наступления чувства эйфории. Некоторые пациенты для лечения диареи применяли препарат в более высоких дозах, чем рекомендовано в инструкции по медицинскому применению. В большинстве тяжелых случаев пациенты без назначения врача самостоятельно принимали лоперамид в дозе от 70 мг до 1600 мг в день, что в 4-100 раз выше рекомендованной дозы.
  • В нескольких случаях пациенты одновременно принимали лекарственные средства, повышающие желудочно-кишечное всасывание, снижающие метаболизм лоперамида, и повышающие его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Это ингибиторы CYP3A4 (например, интраконазол, кларитромицин, омепразол), ингибиторы CYP2C8 (например, гемфиброзил), а также ингибиторы Р-гликопротеина (например, хинидин).
  • Одновременный прием лоперамида с другими лекарственными средствами, которые являются ингибиторами цитохрома P450 (CYP3A4 или CYP2C8) или P-гликопротеина, может повысить риск развития серьезных сердечно-сосудистых реакций. Предполагается, что препараты со схожими фармакологическими свойствами могут усилить эффекты лоперамида, действуя на разные метаболические или транспортные пути синергически, повышая концентрацию лоперамида в плазме крови.
  • Лоперамид относится к синтетическим производным опиоидов, с низкой абсорбцией в желудочно-кишечном тракте и слабым проникновением через гематоэнцефалический барьер. В рекомендованных дозах лоперамид имеет относительно продолжительный период полувыведения (от 9 до 13 часов). При приеме в дозе 16 мг и выше, период полувыведения лоперамида достигает 41 часа.
  • Необходимо с осторожностью применять лоперамид у пациентов, склонных к удлинению интервала QT, Torsades de Pointes и другим серьезным аритмиям, или которые принимают другие лекарственные средства, которые являются ингибиторами цитохрома CYP3A4, CYP2C8, или P-гликопротеина. Сопутствующие лекарственные средства могут действовать синергически, повышая концентрацию лоперамида в крови, блокируя несколько путей его выведения.
  • Необходимо проинформировать пациентов о кардиологических рисках при превышении рекомендованной дозы лоперамида.
  • Лоперамид противопоказан детям до 2 лет.

Перечень лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с лоперамидом: cimetidine, clarithromycin, erythromycin, gemfibrozil, itraconazole, ketoconazole, quinidine, quinine, ranitidine.


Литература:

1. Sheyman J, Crake R. Loperamide induced Brugada syndrome. Ohio Valley Medical Center, Wheeling, WV Poster Presentation. February 2014.
2. Mukarram O, Hindi Y, Catalasan G, Ward J. Loperamide induced torsades de pointes: a case report and review of the literature. Case Rep Med 2016;2016:4061980.
3. Emergency Medicine Pharm D. Loperamide-induced cardiotoxicity. http://empharmd.blogspot.com/2015/07/loperamide-induced-cardiotoxicity.html?q=loperamide. Published July 21, 2015. Accessed March 30, 2016.
4. Dierksen J, Gonsoulin M, Walterscheid JP. Poor man’s methadone: a case report of loperamide toxicity. Am J Forensic Med Pathol 2015;36:268-70.
5. Spinner HL, Lonardo NW, Mulamalla R, Stehlik J. Ventricular tachycardia associated with high-dose chronic loperamide use. Pharmacotherapy 2015;35:234-8.
6. American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System Annual Reports, 2006-2014. http://www.aapcc.org/annual-reports/. Accessed February 1, 2016.
7. Centers for Disease Control and Prevention. Multiple Cause of Death Data. http://wonder.cdc.gov/mcd.html. Accessed February 1, 2016.
8. FDA Drug Safety Communication: FDA warns about heart problens with high doses of the antidiarrheal medicine loperamide (Imodium),including from abuse and misuse Safety Announcement 07.06.2016. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm505303.htm


По данным РКФЛ УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Комментарии:

facebook comments:

СПИСОК ЛЕКЦИЙ