Пути и методы изыскания новых лекарственных веществ

Valery P.
Авг 19, 2015
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (1 votes, average: 5,00 out of 5)
Загрузка...
6393 Views
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (1 votes, average: 5,00 out of 5)
Загрузка...

lsНесмотря на огромный арсенал имеющихся лекарств, проблема изыскания новых высокоэффективных лекарственных средств остается актуальной. Это обусловлено отсутствием или недостаточной эффективностью лекарств для лечения некоторых заболеваний; наличие побочного действия некоторых лекарственных препаратов; ограничениями срока годности лекарственных препаратов; огромными сроками годности лекарственных препаратов или их лекарственных форм.

В течение нескольких последних десятилетий наблюдается интенсивный рост научных исследований, направленных на разработку новых и совершенствование многих существующих лекарственных средств. При этом особое внимание уделяется созданию так называемых инновационных препаратов. Они имеют большую социальную значимость: именно за счет применения инновационных препаратов произошли разительные изменения в лечении артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний, что в 1970–2000 годах привело к снижению смертности больных на 45 %.

97% разработок инновационных лекарственных препаратов ориентированы на совершенствование способов лечения тяжелых заболеваний, из которых большинство проектов связаны с онкологией (31%), и лишь 3% – с относительно более легкими состояниями.

Создание каждого нового оригинального лекарственного вещества является результатом развития фундаментальных знаний и достижений медицинских, биологических, химических и других наук, проведения напряженных экспериментальных исследований, вложения крупных материальных затрат. Успехи современной фармакотерапии явились следствием глубоких теоретических исследований первичных механизмов гомеостаза, молекулярных основ патологических процессов, открытия и изучения физиологически активных соединений (гормоны, медиаторы, простагландины и др.). Получению новых химиотерапевтических средств способствовали достижения в изучении первичных механизмов инфекционных процессов и биохимии микроорганизмов.

Главной задачей исследователей и разработчиков лекарственных средств является выявление заболеваний, в лечении которых существует острая необходимость, и в отношении которых имеются научные перспективы, позволяющие разработать соответствующие новые методы лечения с использованием новых лекарственных средств. Выявление таких научно-исследовательских перспектив, подкрепленных результатами научно-исследовательских работ, и определение среди них приоритетных направлений является важнейшей функцией проектных групп фармацевтических компаний.

Определение приоритетных и перспективных научно-исследовательских направлений

Для того чтобы понять, как определяются приоритетные и перспективные научно-исследовательские направления, рассмотрим три основных положения:

  • Критерии определения направления
  • Философию “пристрелка по воротам”
  • Комплексное планирование

Критерии определения направления

На первом этапе выбора направления поиска главной задачей научных исследований, проводимых фармацевтическими фирмами, является выявление уровня заболеваемости по следующим критериям:

  • Острая медицинская необходимость
  • Наличие возможности разработать новый или улучшенный курс лечения
  • Предпосылки того, что предложенный лечебный курс терапии может принести ощутимую пользу пациентам и обществу

Отработанная технология и необходимые знания для разработки нового и эффективного курса лечения

На втором этапе из определенного круга заболеваний выделяются терапевтические направления, максимально отвечающие следующим критериям:

  • Медицинской необходимости: оценка существующих вариантов лечения
  • Коммерческой привлекательности: уровень заболеваемость и расходы на лечение
  • Возможность получения научно обоснованных данных о заболевании

Философия «Пристрелка по воротам»

В основе поиска исходных вариантов разработок лекарственных средств лежит философия, условно названная “пристрелка по воротам”. Её смысл состоит в получении как можно большего количества потенциально оправданных исследовательских вариантов, поскольку степень расходования ресурсов в процессе исследований достаточно высока. Согласно этой философии, на любом этапе исследований желательно одновременно иметь несколько дополняющих друг друга направлений по изысканию лекарственных средств в той или иной конкретной терапевтической области. Например, при разработке лекарств для лечения сахарного диабета, могут одновременно осуществляться 4 или 5 различных проектов по изысканию лекарственного средства, так как слишком мала вероятность того, что один единственный проект увенчается успехом. Учитывается также то, что, возможно, для лечения заболевания потребуется несколько видов терапии. Такой комплексный подход имеет место, если организация разработчик строго привержена принципам науки и исследовательской практики и имеет достаточный финансовый потенциал, поскольку организация многоцелевых исследовательских работ требует значительных капиталовложений.

Комплексное планирование

Наиболее важной целью комплексного и управляемого процесса является согласованность взглядов ученых, осуществляющих поиск лекарственного средства, с тем, кто несет ответственность за разработку нового продукта. Персонал, осуществляющий маркетинговые оценки, расширяет знания о потребностях в новом препарате работников здравоохранения и пациентов, в то время как ученые получают данные о том, что реально можно получить в лабораторных и клинических научных исследованиях.

Комплексное планирование осуществляется в соответствии с критериями второго этапа отбора.

Медицинская необходимость: оценка вариантов лечения

Основным фактором, определяющим выбор направлений для проведения научных исследований по изысканию лекарственных средств,  является определение заболеваний, для лечения которых не существует удовлетворительных методов лечения. Для этого необходим значительный объем информации о патогенезе конкретного заболевания, чтобы дать реальный прогноз о потенциально эффективном курсе лечения и удовлетворить потребности врачей и пациентов. Например, механизмы выработки глюкозы при диабете  достаточно хорошо изучены для создания лечебных курсов, которые могут сдерживать развитие болезни,  но не могут вылечить диабет. Перспективной областью научных исследований может стать дальнейшее исследование известных механизмов патогенеза диабета с целью  создания более эффективной терапии – такой, которая бы действительно приостановила развитие болезни на более ранней стадии.

Факторы, определяющие медицинскую необходимость:

  • Отсутствие удовлетворительных методов терапии
  • Значительная база знаний относительно механизмов развития болезни

В то время как часть средств, выделенных фармацевтической фирмой на научные исследования, тратится на поддержание сильных позиций в тех сегментах рынка, где компания является лидером, то другая часть вложений используется для финансирования исследований в слабо изученных  областях, что мотивируется потребностями здравоохранения. Для  того чтобы удерживать передовые позиции в изыскании новых лекарственных средств, фармацевтические фирмы изучают те области медицины, в которых открытия будут оказывать существенное влияние на общество в следующем десятилетии. Например, существует много интересных и перспективных новаторских направлений, исследуемых учеными, таких, в сфере лечении заболеваний инфекционной патологии, мочеполовой системы, генной терапии, онкологических заболеваний, терапии расстройств интеллекта, нарушений обмена веществ, заболеваний, связанных с возрастом и множество других.

Коммерческая привлекательность.

Для определения коммерческой привлекательности разработки учитываются:

  • Уровень заболеваемости
  • Величина расходов на лечение болезни.

Очень важно иметь представление о количестве пациентов, которым новый курс лечения в конкретной терапевтической области принесет пользу. Например, можно ожидать, что количество пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и артритом будет возрастать по мере того, как люди старше 65 лет будут становиться все более значительной частью населения планеты.

Величина расходов на лечение заболевания зависит от нескольких моментов. Необходимо принимать во внимание характеристику пациентов по возрастным группам, на которые рассчитано лекарственное средство. Например, если лекарство предназначено для пожилых людей, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы, учитывается возможность побочных эффектов при выведении препарата из организма. Для данной категории людей это будет иметь большое значение при разработке потенциального курса лечения. В перспективе это  окажет влияние на ход выполнения проекта по изысканию соответствующего лекарственного средства.

С точки зрения величины расходов на лечение, при выборе перспективных направлений исследования важным фактором является тяжесть заболевания. Тяжесть заболевания может быть определена как воздействие заболевания на Уровень Качества Жизни (Quality of Life/QoL), социальное обеспечение и медицинскую помощь.

Эксперты ВОЗ предложили следующее определения здоровья: “состояние полного физического, умственного и социального благополучия, а не только отсутствие болезни”. Это определение послужило основой для формирования современных представлений о качестве жизни.

Уровень Качества Жизни (QoL) включает следующие компоненты:

  • функциональное состояние (работоспособность, толерантность к физической нагрузке, выполнение домашней работы)
  • симптомы, связанные с заболеванием или его лечением (боль, отдышка, побочные эффекты лекарственных средств – тошнота, выпадение волос, импотенция, психические расстройства,
  • социальная активность
  • половая функция
  • удовлетворение медицинской помощью и медицинским персоналом и т.д.

Возможные показатели уровня качества жизни:

  • Физическое состояние
  • Эмоциональное состояние
  • Чувство благополучия
  • Чувство удовлетворения жизнью
  • Интеллектуальная деятельность
  • Социальная активность
  • Степень удовлетворения социальной активностью

Дополнительным фактором, который следует учитывать при оценке тяжести заболевания, является его воздействие на общество: например, финансовые затраты на госпитализацию и уход за больными, включая хронически болеющих. Стоимость курса лечения и медицинских услуг и т.д. Если существует возможность разработки лекарств, существенно снижающих тяжесть заболевания (путем повышения Уровня Качества Жизни (QoL)) или уменьшающих негативные последствия для общества (путем снижения затрат на медицинское обеспечение или получение хороших результатов за меньшую цену), тогда эта область является перспективной и открывает значительные возможности для проведения научных изысканий.

Возможность реализации научных и клинических исследований

Необходимые критерии оценки реализации исследований:

  • Уровень научных знаний о патогенезе заболевания
  • Клиническая ценность
  • Практическая целесообразность

Ответ на вопрос: можно или нет обосновать и оценить в лабораторных условиях реальность того или иного научно-исследовательского направления, является ключевым при расстановке приоритетов в научных исследованиях. Например, еще несколько лет назад было недостаточно научных знаний об образовании и резорбции костей для лабораторной оценки адекватности лечения остеопороза. На современном уровне развития знаний о патогенезе остеопороза это возможно. Кроме того, существуют принципиальные проблемы, подлежащие рассмотрению при планировании клинических исследований. Например, будут ли иметь практическую значимость результаты клинических испытаний?

Исследования, необходимые для оценки нового лекарственного вещества, должны проводиться с учетом того, что сроки их выполнения влияют на их стоимость. В связи с этим надо иметь в виду, что предварительные клинические испытания не должны охватывать значительного количества испытуемых, поскольку это увеличивает сроки и стоимость работ, а также усложняет весь процесс исследований.

Рассмотрение ключевых факторов определения приоритетов в научных исследованиях это динамичный процесс, который часто меняется в зависимости от различных обстоятельств. Например, за три или четыре года разработки лекарственного средства, могут появиться новые конкурентоспособные лекарственные препараты  или сообщения о новых научных открытиях, вызывающих необходимость переориентации приоритетов.

Таким образом, эффективное определение приоритетов в процессе научных исследований зависит от:

  • полноты и точности анализа предмета исследования
  • существующих или потенциальных конкурентов
  • реалистичной оценки тех подходов, с помощью которых можно разработать курс лечения новым терапевтическим методом
  • наличия информации о новых научных разработках.

Пути получения информации в областях, представляющих сферу научно-исследовательских интересов, различны и зависят от реальных возможностей: например, опубликованных данных, информации от конкурентов или из академической среды. Процесс определения приоритетов требует подключения к исследованиям  представителей различных областей знаний, а также специалистов-экспертов, хорошо информированных о состоянии фармацевтического рынка.

Маркетинговая информация относительно направлений изыскания новых лекарственных средств должна обеспечиваться маркетинговыми отделами или специалистами по фармрынку, которые имеют представителей в научно-исследовательских центрах.

Методы и подходы изыскания лекарственных средств

Хотя существует возможность обнаружения лекарственных веществ в природе, тем не менее, современный процесс поиска лекарственных средств сосредоточен на создании искусственных веществ, которые разрабатываются и синтезируются в лабораториях.  Изыскание лекарственного средства часто начинается с идентификации рецепторов или ферментов, участвующих в патогенезе заболевания. Знание патогенетических механизмов развития болезни открывает возможности синтеза веществ блокирующих или потенцирующих определенные рецептор/фермент и оказывающих влияние на течение болезни.

Как только подходы к лечению заболевания обозначены,  открывается возможность поиска вещества, которое проявило бы желаемую активность. С помощью рационального проектирования, модельных технологий, а также применения принципов лекарственной химии  могут быть синтезированы, получены в чистом виде и описаны новые молекулярные структуры, которыми можно манипулировать для создания перспективных лекарственных веществ.

Уровень имеющейся информации о течении заболевания, лекарственных средствах, используемых для лечения, а также молекулярная структура равноценных или конкурирующих лекарственных средств оказывают влияние на выбор технологий для идентификации Лекарства-Кандидата

Следует отметить, что создание новых лекарственных веществ обычно включает 6 стадий:

  1. Создание лекарственного вещества с помощью компьютерного моделирования.
  2. Лабораторный синтез.
  3. Биоскрининг и доклинические испытания.
  4. Клинические испытания.
  5. Промышленное производство.
  6. Продажа.

Разработка инновационного лекарственного препарата представляет собой трудоемкий многолетний процесс и сопровождается значительными материальными затратами, отражающимися на стоимости препарата. Его создание начинается с компьютерного моделирования молекулы, в процессе которого может быть выявлено до нескольких тысяч потенциально активных структур, только одна из которых в конечном счете может стать полноценным лекарственным средством.

В последнее время компьютерное моделирование все более уверенно входит в практику технологии создания новых синтетических лекарственных веществ Предварительно проведенный компьютерный скрининг экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных препаратов.

В недалеком прошлом основным методом изыскания новых лекарственных средств был элементарный эмпирический скрининг уже имеющихся или вновь синтезированных химических соединений. Ярким историческим примером такого скрининга является поиск противосифилитических средств, проведенный П. Эрлихом среди 10 тысяч соединений мышьяка и закончившийся созданием препарата сальварсан.

Современные высокотехнологические подходы подразумевают использование HTS-метода (High Through-put Screening). На первом этапе с помощью высокоскоростной компьютерной технологии сотни тысяч веществ проверяются на активность относительно исследуемой молекулы (чаще всего под этим подразумевается молекулярная структура рецептора). На втором этапе происходит непосредственное моделирование структурной активности с помощью специальных программ типа QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Моделирование может протекать по двум направлениям. Первое – конструирование идеального «ключа» (т.е. медиатора), подходящего под естественный природный «замок» (т.е. рецептор). Второе – конструирование «замка» под имеющийся естественный «ключ». Научные подходы, применяющиеся для этих целей, базируются на разнообразных технологиях, начиная с методов молекулярной генетики и ЯМР и заканчивая непосредственным компьютерным моделированием активной молекулы в трехмерном пространстве с помощью программ типа CAD (Computer Assisted Design).

Способ получения молекулы патентуется на 15–20 лет, однако наличие патента не является гарантией того, что препарат появится в медицинской практике.

Этому предшествуют обширные доклинические исследования, соответствующие современным требованиям Надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice/GLP), с целью определения токсичности, тератогенности, мутагенности и др. Затем должно быть организовано производство субстанции (в соответствии с требованиям Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice/GMP).

Далее следуют три фазы продолжительных клинических испытаний, которые проводят согласно требованиям Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice/GCP, с целью определения эффективности и безопасности нового препарата. Получение положительных результатов клинических исследований позволяет организации-разработчику перейти на следующий этап – государственной регистрации лекарственного средства, в случае успешного завершения которой инновационный препарат с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью может быть выпущен в обращение.

После выведения препарата на рынок продолжаются постмаркетинговые клинические исследования, уточняющие и дополняющие свойства лекарственного средства (клинические испытания IV фазы). Организация-разработчик постоянно контролирует качество, эффективность и безопасность препарата, отслеживая и регистрируя все возникающие проблемы и побочные эффекты при его использовании.

В настоящее время создание инновационных лекарственных средств включает получение новых химических продуктов; синтез фармакологически активных метаболитов или их изомеров; разработку современных лекарственных форм с улучшенными фармакокинетическими свойствами и новых средств доставки лекарственных веществ; создание многокомпонентных препаратов и лекарственных средств биотехнологического и биоинженерного происхождения.

Источник: cra-club.ru, x-uni.com, rae.ru, rambam-hospitals.org

Комментарии:

facebook comments:

СПИСОК ЛЕКЦИЙ